[发明专利]新的杂环化合物

说明书

本发明涉及具有治疗活性的哌啶化合物和它们的制备方法以及含有这类化合物的药物组合物。这类新的化合物用于治疗缺氧症、外伤、局部缺血、偏头痛和癫癎。

众所周知，脑细胞中钙蓄积见于脑失控的机能亢进之后，象抽搐偏头痛、缺血和缺氧之后。细胞内钙浓度对细胞功能的调节至关重要，细胞钙失控的高浓度将导致或间接引起上述症状，也可能引起伴有上述疾病的退行性变化。

因此，选择性作用于脑细胞的钙离子超荷阻滞剂对于治疗缺氧症、外伤、局部缺血、偏头痛和癫癎将是有用的。

已经熟知钙抗药如硝基吡啶，异博停和硫氮草酮都具有对抗外周钙吸收的活性，例如在血管和心脏中。然而，它们在对抗脑细胞内钙超荷上只显示出很低的活性。

因此，本发明的目的是提供具有抗脑细胞内钙超荷活性的新化合物。

本发明的新化合物是具有通式Ⅰ的哌啶化合物或它们的药物可接受的酸加成盐。

式中：

R³是被一个或二个卤素、氨基、C_1-6烷基单或二取代氨基、C_1-6烷氧基、氰基、单-、二-或三卤代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷基、C_3-5亚烷基、三氟甲氧基或三氟甲基任意取代的3，4-亚甲二氧基苯基、苯基和萘基。

R¹是氢、直链或支链C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_4-8环烷基烷基、C_2-6炔基。

Z是氢、直链或支链C_1-8烷基。

Y是O或S

X是O、S或NR，其中R是氢或C_1-4烷基。

上述盐的例子包括无机和有机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药物可接受的无机和有机酸加成盐。

本发明还涉及制备上述化合物的方法。这些方法包括：

a）将式Ⅱ化合物和具有通式R¹-V的化合物反应，其中V是离去基团如卤素或磺酸根，R¹具有上述定义的含义。

式中X、Y、Z、R和R³具有上述定义的含义。

b）将式Ⅲ化合物与一种有机或无机酰氯反应生成式Ⅳ化合物，再将式Ⅳ化合物与具有通式R³YH的化合物反应形式Ⅰ化合物，其中Y和R³具有上述定义的含义。

式中X、Z和R¹具有上述定义的含义，V是如上定义的离去基团。

c）将式Ⅲ化合物与式Ⅴ化合物在强碱条件（如NaH或烷氧化物）下反应形成式Ⅰ化合物，

其中Y是O，R³是三氟甲基或硝基取代的苯基。式中X、Z和R¹具有上述定义的含义，W是三氟甲基或硝基。

本发明化合物的药理学特性可以通过测定抑制钙吸收进入脑突触体的能力来表示。

原理

神经细胞膜的去极化导致在允许大量钙从细胞外间流入细胞内的膜上的所谓钙通道启动压（VOC）的开启。一个粗制突触体制品（所谓P₂碎片）含有被神经细胞膜包绕的小囊，在这样一种制品中可以研究VOC的去极化诱导开启。在该模型上，⁴⁵Ca的流入是在突触体上由高钾浓度去极化作用诱导的。测试物质对这一促吸收的作用已有研究（Nachshen，D.A.and Blaustein，M.P.，Mol.Pharmco，16，579（1979））。

测定

将一只雄性Wistar鼠断头，切除大脑皮质，放入10ml冰冷的0.32M蔗糖中在一个玻璃匀化器中用聚四氟乙烯研棒匀化。接下来分离突触体的所有步骤均在0-4℃下完成。将匀浆以1000xg离心10分钟，所得上清液再以18000xg离心20分钟。将这一碎片（P₂）用一支聚四氟乙烯研棒再次混悬于0.32M蔗糖液中（每克起始组织5ml）。