[发明专利]具有治疗活性的氯取代的苯并咪唑及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及新的化合物及其治疗学上可接受的盐，它们能抑制外源或内源刺激胃酸分泌，因此可用于防治胃溃疡。

本发明还涉及本发明化合物及其治疗学上可接受盐的应用，可用以抑制哺乳动物（包括人）的胃酸分泌。广义上，本发明化合物可用于防治哺乳动物（包括人）的胃肠炎症及与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎和佐林格-埃利森综合症。此外，这些化合物可用来治疗其它胃肠失调，其中胃抗分泌作用对治疗患者胃泌激素和急性上胃肠道出血是理想的。还可用于患者加强护理和手术前后防止酸吸入及加重溃疡。本发明的化合物还可用于防治哺乳动物（包括人）的炎征，尤其是包含溶菌酶的那些化合物。可以具体列举的病征有风湿性关节炎和痛风。本发明化合物还可用于治疗与体内硬组织代谢失调有关的疾病以及青光眼。本发明还涉及包含本发明化合物或其治疗学上可接受盐作为活性成分的药用组合物。另一方面，本发明涉及制备这类新的化合物以及制备这些化合物所用新的中间体的方法、该活性化合物用于制备药用组合物的应用和上述的医疗应用。

本发明主要目的是提供具有高水平生物利用率的化合物。本发明化合物还显示在中性和酸性pH中的高度化学稳定性以及有关抑制胃酸分泌的高效力。生物利用率定义为化合物给药剂量按未改变的进入全身血液所吸收的部分或百分比，效力在本申请中定义为ED₅₀值。

许多专利文献均已公开了抑制胃酸分泌的苯并咪唑衍生物，可以列举的有英国专利1，500，043号、英国专利1，525，958号、美国专利4，182，766号、美国专利4，255，431号、美国专利4，599，347号、美国专利4，555，518号、美国专利4，727，150号、美国专利4，628，098号、欧洲专利124，495号、欧洲专利208，452号、欧洲专利221，041号、欧洲专利279，149号、欧洲专利176，308号和德温特文摘87-294，449/42号。在美国专利4，359，465号中公开了建议用苯并咪唑衍生物防治特殊的胃肠炎征。

如上所述，现有技术介绍的化合物是有效的酸分泌抑制剂，也可用作抗溃疡药。为进一步提高这类化合物的可用性，不仅要求具有较高的生物利用率，还应具有高效力抑制胃酸分泌和高度的中性pH的化学稳定性。

业已认识到受试的2-[（吡啶基甲基）亚磺酰基]-1H-苯并咪唑在生物利用率及效力和稳定性方面显示了很大程度的易变性，难以鉴别化合物是否具有所有的三方面有益性能，现有技术没有指导如何获得具有这些综合性能的化合物。

已发现本发明化合物具有提高稳定性和酶催分裂作用，基团（下述化学式中为R）显示了极高的生物利用率，该化合物用作胃酸分泌抑制剂乃很有效，并且在中性和酸性pH溶液中显示高度的化学稳定性。另外，具有酸性pH的高度化学稳定性，使该类化合物可用于无肠溶包衣的口服制剂。

本发明的式Ⅰ化合物及其生理学上可接受的盐：

式中Cl在5或6位上，R是-CH₂OCOOR′，其中R′是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或是苄基，或

，-（CH₂）nCOOH或

-（CH₂）nSO₃H，其中n是1-6。当含有氨基官能团时，基团R′可以呈具有生理学上可接受的抗衡阴离子的铵盐形式，当含有羧酸或磺酸基团时，基团R′可呈具有生理学上可接受的抗衡阳离子的盐的形式。

最佳化合物是5-氯和6-氯-2-[[（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基碳酸甲乙酯。

氨基官能团的酸加成盐的实例是无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等）或由一、二或三价羧酸（例如乙酸、酒石酸或柠檬酸）中的那些酸。呈盐形式的羧酸或磺酸的抗衡阳离子的实例是Na⁺、K⁺或N⁺（R²）₄，其中R²是含1-4个碳原子的直链或支链烷基。

本发明化合物具有硫原子的不对称中心，即存在两个旋光异构体（对映体）。两个纯对映体、外消旋混合物（每一对映体50%）和这两种的不等混合物均属本发明范围，中间体化合物及其制备方法也属本发明范围。

可以单独采用本发明的5-氯和6-氯异构体，或以相等或不等混合物用之。

制备

本发明的化合物可按下述方法制备：

a）式Ⅱ化合物与氯甲基碳酸烷基酯或氯甲基碳酸苄酯反应，式Ⅱ如下：