[发明专利]旋光活性4-羟基-8-(3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰基苯基)吡唑并[1，5-α]-1，3，5-三嗪或其盐的制法

说明书

本发明涉及旋光活性4-羟基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪的碱土金属盐，以及制备该旋光活性化合物及其盐的方法。

众所周知，4-羟基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪是有用的药物化合物。有人推荐了将这些化合物进行旋光拆分的方法，即采用旋光活性柱的色谱技术。这一方法中，为了淋洗出1克所需化合物，需要大量体积即约1，300至1，600升的溶剂。因此，要以生产规模将该化合物的旋光活性形式进行馏分分离，涉及许多技术困难，所以，需要大量时间和成本。据本发明人所知，除了上面提到的色谱技术以外，没有其它有关旋光拆分方法的报导。

已经知道，对于几乎不溶解的化合物，可以通过将其转变为一种碱金属盐或其它盐便可增加其溶解度，但对上述三嗪化合物的外消旋体，几乎不能通过将其转变为碱金属或碱土金属盐来使其溶解。换句话说，很难将此化合物加工成为（例如）可注射用溶液，这样就严重地限制了它在药物方面的应用。

本发明的一个目的是提供一种以低成本和短时间来生产和分离一种旋光活性三嗪化合物的新方法，具体地说，就是用不对称合成法制备该化合物。

本发明的另一个目的是提供上述旋光活性三嗪化合物的盐，它克服了上述加工成药物产品时的困难。

由于本申请人在这一技术领域进行刻苦勤奋的研究，结果他们成功地完成了后面所述的不对称合成方法，并且发现所得旋光活性化合物的某些盐类表现良好的溶解性能，从关于通常外消旋化合物的盐的知识，是无法预料到这种溶解性能的。

因此，按照本发明，提供了下式所示的旋光活性的4-羟基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪化合物的碱金属盐或碱土金属盐，

式中R为低级烷氧基。

根据本发明，进一步提供了生产上式（1）所示旋光活性形式的三嗪化合物或上述旋光活性化合物的碱金属盐或碱土金属盐的方法，该方法包括在一种下式（3）所示的旋光活性的环状化合物存在下，使式（2）所示4-羟基-8-（3-低烷氧基-4-苯基硫代苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪与一种含卤氧化剂反应，并且或者将反应物用水或金属氢氧化物处理，或者将反应物加热处理，如果需要的话，接着使反应产物与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应而生成盐。

式中R为低级烷氧基，

式中R′为低级烷基，苯基或苯基低级烷基。

本发明进一步涉及生产旋光活性的4-羟基-8-（3-低烷氧基-4-苯基亚磺酰苯基）吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪化合物或该化合物的碱金属盐或碱土金属盐的方法，该方法包括用只由一种旋光活性形式的上述三嗪化物组成的成晶种接种到三嗪化合物（1）的外消旋混合物的溶液中，以引起相应旋光形式结晶，并分离所得晶体，如果需要，接着用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物处理分离出的晶体，得到盐。

在上述各结构式中，R′表示的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丁基，己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基和1，3-二甲基丁基等。苯基-低级烷基包括苄基，α-苯乙基，β-苯乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-2-苯基乙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基，4-苯基丁基，1-甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丙基，2-甲基-2-苯基丙基，1-甲基-3-苯基丙基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-甲基-1-苯基丁基，1，2-二甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丁基，1，2-二甲基-1-苯基丙基，1-甲基-2-苯基丁基，1-甲基-3-苯基丁基，1-甲基-4-苯基丁基，2-甲基-2-苯基丁基，2-甲基-3-苯基丁基，2-甲基-4-苯基丁基，3-甲基-3-苯基丁基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-甲基-1-苯基戊基，1-乙基-1-苯基丁基，1-甲基-2-苯基戊基，1-甲基-3-苯基戊基，1-甲基-4-苯基戊基，1-甲基-5-苯基戊基，2-甲基-2-苯基戊基，3-甲基-2-苯基戊基，3-乙基-2-苯基戊基，和4-甲基-4-苯基戊基等。