[发明专利]制备德尔吗蒎醇的新方法

说明书

本发明涉及制备德尔吗蒎醇(delmopinol)(rec INN)的新方法及其该方法中所用的新的中间体。

      德尔吗蒎醇

德尔吗蒎醇是一种用作斑块抑制剂已显示出很有前途的效果的化合物，所以趋于用它作为口腔清洗液和牙膏的成分。德尔吗蒎醇是吗啉代化合物，它被描述于美国专利4,636,382中，该专利还描述了用于制备此类吗啉代化合物的几种制备方法。迄今，按照包括16个步骤的方法，以可接受的产率，大规模地制备德尔吗蒎醇。显然，这种制备方法费时费力，因此，急需提供一种少时省力又可获得可接受的产率，也可大规模生产的制备方法。

本发明即提供此问题的解决方法。

根据本发明，中间体异噁唑烷(IV)和异噁唑啉(V)以及德尔吗蒎醇，3-(4-丙基庚基)-4-吗啉-乙醇以包括下列步骤的方法制备：

a)制备含有一个末端烯键或炔键的单和多不饱和的4-丙基庚基化合物I和II。

I：CH₂＝CH-R    II：CH≡C-R其中R是任意地含有1，2或3个内部不饱和键的2-丙基戊基，或任意地含有1或2个内部不饱和键的2-取代-2-丙基戊基，其中2位取代基是一离去基团。

b)单和多不饱和的4-丙基庚基化合物(I和II)与吗啉硝酮(III)反应    生成化合物IV或V。R的定义如化合物I和II。

c)化合物IV和V还原开环成具有下列通式的化合物VIa，VIb和VIc：

d)转化VIb和VIc为相应的氯代类似物。

e)将步骤d)中的化合物转化为化合物VIa。

f)烷基化化合物VIa为3-(4-丙基戊基)-吗啉-乙醇(德尔吗蒎醇)。

单和多不饱和的4-丙基庚基化合物I和II根据实施例1-5制得。

步骤a)中的离去基团可以为任意的一般离去基团，适宜地选自羟基、烷氧基、乙酰氧基或四氢吡喃基氧基。

步骤b)中所用的吗啉硝酮III可用如黄色氧化汞、钯和其它氧化剂氧化N-羟基吗啉而制得，或用光化学或电化学氧化同一前体得到。它亦可由2-(苯基磺酰基)-3-苯基噁吖丙啶氧化或用过氧化氢和催化剂如二氧化硒或钨酸钠催化氧化吗啉而直接制得。

吗啉硝酮不稳定而不能分离，可直接用其和不饱和化合物I和II反应。

化合物IV-反式和IV-顺式(为外消旋体)根据实施例6-12以可接受的产率制得，在此方法中，未反应的起始原料很容易回收和循环使用。生成的化合物为非对映体，其中IV-反式占90-98％，IV-顺式占2-10％。加成物的立体化学基于类推，参见如C.Hootele等，Bull.Soc.Chim.Belg.，1987，96，57以及其中所引的参考文献，化合物IV的立体化学及不饱和度在整个合成中不是重要的。所有的化合物IV通过下列步骤集中到同一最终产物。

步骤c)是在还原环境中将化合物IV和V优选地用酸如对甲苯磺酸在低烷基醇优选的是异丙醇中处理，该还原环境由一催化剂优选的是Pd-C，一定的氢气压优选为3-7atm所构成。

步骤d)是将步骤c)的反应混合物与氯化剂反应，优选的是和亚硫酰氯共沸。

在步骤e)中，将从步骤d)得到的化合物通过氢化脱氯，优选地用阮内镍作催化剂。

在最后的步骤f)中，化合物VIa被烷基化，优选的是用氯乙醇和碘化钾，有时用氢氧化钾处理，得到所需的3-(4-丙基庚基)-4-吗啉-乙醇。

本发明最重要的方面是关于中间体IV和V(它被定义于权利要求书中)及其制备。因为它们是生产德尔吗蒎醇方法中关键的中间体。

本发明通过下述实施例予以进一步阐述，其中，实施例1-5是关于末端烯烃/炔烃的制备，实施例6-12是关于异噁唑烷(IV)和异噁唑啉(V)的制备，实施例13-15则是德尔吗蒎醇的最后的制备。

实施例1

4-丙基-1-庚烯(Ia)的制备