[发明专利]二氮杂双环化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一些具有式（Ⅰ）结构的外消旋的和光学活性的吡啶并〔1，2-a〕吡嗪衍生物，它们可用作抗抑郁药和抗焦虑药;本发明还涉及具有下述式（Ⅱ）和（Ⅲ）结构的中间体。

焦虑和抑郁是常见的普通疾患，但相当多的一部分人遭受其危害。这些病症常常同时出现在同一个人身上。多年来，已经知道，人的焦虑症状常常可通过服用一些在本文中称之为抗焦虑药的化学物质而缓解。在现代医学实践中，广泛使用的一类抗焦虑药为苯并二氮类如安定，但这些产品具有某些副作用如不希望有的镇静作用。最近，公开了一些作为抗焦虑药的1-（2-嘧啶基）-4-〔4-（环酰亚胺基）丁基〕哌啶衍生物，它们一般没有这些镇静副作用。其中包括busipirone，其环酰亚胺基为4，4-四亚甲基-哌啶-2，6-二酮-1-基（Wu等人，美国专利3，717，634和3，907，801;Casten等人，美国专利4，182，763）;gerirone，其环酰亚胺基为4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮-1-基（Temple，Jr.，美国专利4，423，049）;以及ipsapirone，其环酰亚胺基为1，1-二氧代苯并〔d〕异噻唑-3（2H）-酮-2基（Dompet等人，德国专利公开3，321，969-Al）。也可参见：Ishizumi等人，美国专利4，507，303和4，543，355;Freed等人，美国专利4，562，255;Stack等人，美国专利4，732，983;及New等人，美国专利4，524，026。

这些药剂如busipirone和gepirone现已表明具有抗抑郁活性。参见文献：Schweizer等人，Psychopharm.Bull.，V.22，PP.183-185（1986），及Amsterdam等人，Current.Therap.Res.，V.41，pp.185-193（1987）。也可参见Stach，美国专利4，788，290，其中描述了一些兼有抗焦虑和抗抑郁活性的2-嘧啶基哌嗪衍生物。

本发明的二氮杂双环化合物在体内通常表现出对多巴胺能系统刺激很小，这在临床上反映在减小的或最小的神经副作用上。

本发明涉及一些二氮杂双环化合物，即式（Ⅰ）的外消旋的或光学活性的化合物及其可药用的酸加成盐，

-（Ⅰ）

式中X为N或CH;

Z为，SCH₂，OCH₂，

-Y¹（CH₂）n或在碳原子上最多有两个甲基取代基的Y¹（CH₂）n;

n为1或2;及

Y¹为CH₂，NH或NCH₃。

从容易制备且具有高活性考虑，式（Ⅰ）化合物中Y最好为

在该小类中，无论X为何基团，最好的Z为CH₂CH₂，较好的X为N。就其最大抗焦虑活性来说，具有式（Ⅰ）结构的绝对立体化学的光学活性化合物较好。最好的化合物为7S，9aS-2-（2-嘧啶基）-7-（琥珀酰亚胺基甲基）-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪，即式（Ⅰ）中X为N，Y为下式的光学活性化合物，

式中Z为Y¹（CH₂）n，Y¹为CH₂及n为1。

此处所用的命名法为I.U.P.A.C.，Nomenclature    of    Orgamic    Chemistry，1979    Ed.，Pergammon    Press，New    York。本发明的二氮杂双环化合物母核的另一些名称为全氢-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪，2，4a-二氮杂全氢萘，及1，4-二氮杂双环〔5.5.0〕癸烷。

所述的可药用的酸加成盐包括，但不限于，与HCl，HNO₃，H₂SO₄，H₃PO₄，PCH₃C₆H₄SO₃H或HOOCCH₂CH₂COOH形成的盐。