[发明专利]新磺酰胺衍生物的制备

说明书

本发明涉及含四唑基的新磺酰胺及其制备方法和含有它们的药用组合物。

本发明的新磺酰胺是式（Ⅰ）化合物及其与无机和有机碱形成的生理学上可接受的盐，式（Ⅰ）为

式中R是氢或卤素原子，氰基，或C₁-C₆烷基或三氟甲基;n是1，2或3;m是0或1-5;X是价键，氧原子，羰基或-CHOH-;A是价键或羰基，B是价键或-NH-。

当式（Ⅰ）化合物含有不对称碳原子时，本发明也包括光学活性化合物和其外消旋混合物。

式（Ⅰ）的新化合物具有显著的抗凝血噁烷A₂及抗前列腺素内过氧化合物的作用。它们抑制血小板的凝聚，阻止平滑肌收缩及支气管收缩。此外它们是治疗肾功能病理变化的有价值的药物。

上述性质使本发明的新化合物具有药用价值，例如，治疗心血管病和哮喘及预防肺休克。此外，它们可用于器官移植和肾透析的病例中，还可预防胃溃疡的反酸。特别重要的是它们有可能影响或阻止血栓形成过程。它们可用于治疗外周动脉闭塞和防止脑局部缺血。

如果R是烷基，它可以是直链或支链，R包括的优选烷基是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

卤素原子是氟、氯或溴原子，最好是氯或溴原子。

右边苯环中的取代最好是在3或4位。

优选的合物是n为2的化合物。

本发明的新化合物可通过下述方法之一制得：

a）将式（Ⅱ）化合物或其反应衍生物与式（Ⅲ）化合物反应，式（Ⅱ）和式（Ⅲ）为

式中R，A，B，X，n和m的定义同前;或

b）将式（Ⅳ）的腈与叠氮酸或其盐反应，式（Ⅳ）为

式中R，A，B，X，n，和m的定义同前;或

c）当A是-CO-，B是-NH-时，将式（Ⅴ）的羧酸或其反应衍生物与5-氨基-1，2，3，4-四唑（Ⅵ）或其水合物反应，所述反应衍生物可理解为酯例如甲酯、氰基甲酯、乙酯或对硝基苯酯，酸酐，酰胺，如酰基咪唑，或酰卤如酰氯或酰溴，式（Ⅴ）和式（Ⅵ）为

式中R，X，n和m的定义同前;或

d）当A是-CO-，B是-NH-和m是1时，将式（Ⅶ）的取代丙二酸或其两个羧基之一的反应衍生物与5-氨基-1，2，3，4-四唑或其水合物反应，然后于脱羧条件下除去游离的一个羧基，式（Ⅶ）为

式中R和n的定义同前，X是氧原子或-CO;上述反应之后，如必要，可将得到的式（Ⅰ）化合物转变成另一个式（Ⅰ）化合物，而且必要时，可将获得的式（Ⅰ）化合物用无毒碱中和，转变成生理学上可接受的盐。

式（Ⅱ）化合物是已知化合物（可参照文献）。式（Ⅲ）的某些化合物是新化合物。因此，例如当X是氧原子，B是-NH-和A是-CO-时，这些化合物可按已知方法制得，即将保护的氨烷基苯酚与卤代羧酸反应，然后将该羧基化合物与5-氨基四唑（Ⅵ）缩合。

上述化合物也可用下法制得：将式（Ⅷ）的保护氨基烷基苯酚与式（Ⅸ）化合物缩合，然后除去保护基Z¹Z²和Z³，式（Ⅷ）和式（Ⅸ）为

式中Z¹Z²N-是苄氧羰基氨基，邻苯二甲酰亚氨基、酰氨基、苄氨基或二苄基氨基，也可以是芳磺酰氨基或芳磺酰基烷基氨基;X是反应基团，最好是卤原子或烷基（芳基）磺酰基;m的定义同前;Z³是保护基，最好是苄基。

另一制备方法是以羟基苯甲醛为起始原料：将羟基苯甲醛与式（Ⅹ）的X-（CH₂）m-COOH（X和m的定义同前）缩合，得式（Ⅺ）化合物，再将式（Ⅺ）化合物与1H-5-氨基四唑反应，得式（Ⅻ）化合物，式（Ⅺ）和（Ⅻ）为

式中m的定义同前。

将化合物（Ⅻ）与硝基甲烷缩合，得式（ⅩⅢ）的硝基苯乙烯化合物，后者经氧化/还原制得理想的式（Ⅲ）化合物，式（ⅩⅢ）为

式中m的定义同前。

另外，先将式（ⅩⅣ）的羟基硝基苯乙烯与卤代羧酸反应，然后将产物与1H-5-氨基四唑反应，可制得化合物（ⅩⅢ），再将（ⅩⅢ）氧化/还原，同样制得式（Ⅲ）化合物，式（ⅩⅣ）为