[发明专利]具有T细胞辅助活性的肽类

说明书

本发明一般涉及能够刺激T细胞辅助活性的合成肽类。更具体地说，本发明的肽类是以胸脾素（thysplenin）分子为基础的四肽和五肽。

现已分别从牛和人的胸腺和脾脏分离出了两种免疫调节蛋白：胸腺生成素和胸脾素（以前称为“脾素”）。此外，用化学方法还合成了一些具有胸腺生成素生物活性的小肽，并进一步进行了修饰使其具有诸如对酶作用具有抗性等性质。参见例如美国专利4，505，853。

现已发表了大量有关这类蛋白和合成肽类的文章和专利。美国专利4，190，646公开了一种叫做胸腺五肽（thymopenin）的五肽，它是胸腺生成素的活性部位，其顺序为Arg-Lys-Asp-Val-Tyr;该专利还公开了一些肽组合物，其中这个五肽的氨基末端和/或羧基末端被各种不同的基团取代。胸腺生成素和胸腺五肽都能在两个人T细胞系，即CEM和MOLT-4中诱导生物学变化，从而表明它们具有刺激T细胞生物活性的作用。没有发现任何比五肽（即5个氨基酸顺序）短的胸腺五肽类似物对CEM细胞具有活性。

申请人的共同未决美国专利申请53186公开了一种自人脾分离的48个氨基酸的免疫调节蛋白脾素（以下称作“胸脾素”）。牛胸脾素在小鼠体内能刺激T细胞辅助活性。因此预计人胸脾素在人体内具有类似的生物活性。上述专利申请叙述了人胸脾素在人T细胞系MOLT-4中能诱导细胞内cGMP升高。牛胸脾素的活性部位（称为Sp-5）跨过该分子的32-36位氨基酸残基，其顺序为Arg-Lys-Glu-Val-Tyr。在56，186号申请中，所公开的人胸脾素活性部位的顺序为Arg-Lys-Ala-Val-Tyr。

胸脾素不同于胸腺生成素，它不使CEM细胞的生物活性发生变化。因此胸脾素是刺激T细胞辅助活性，而不是刺激T细胞抑制活性。可参阅例如：Goldstein，G.Nature（London）247：11-14（1974）;Basch，R.S.and    Goldstein，G.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，71：1474-1478（1974）;Scheid，M.P.et    al    J.Exp.Med.，147：1727-1743（1978）;Scheid，M.P.et    al    Science，190：1211-1213（1975）;Ranges，G.E.et    al，J.Exp.Med.，156：1057-1064（1982）;T.Audhya    et    al.，Biochem，20：6195-6200（1981）;Venkatasubramanian，K.，et    al，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，83：3171-3174（1986）;Malaise    M.G.et    al，in“Immunoregulatory    UCLA    Symposium    on    Molecular    and    Cellular    Biology”，eds.Goldstein，G.，et    al（Liss，New    York）（1986）;Sunshine，G.H.et    al，J.Immunol.，120：1594-1599（1978）;E.Rentz    et    al，Arch.Geschwulstforsch，54（2）：113-118（1948）。还可参阅美国专利4，190，646;4，261，886;4，361，673;4，420，424;4，629，723。参考上述专利、申请和论文是为了讨论本发明所涉及的其它背景材料和生物学过程。

1984年1月31日颁发的Kisfaludy等人的美国专利4，428，938，公开了某些影响免疫调节的肽，其中包括下列四肽：

Arg-Lys-Asp-Val

Arg-Lys-Asn-Val

Arg-Lys-Ala-Val

Arg-Lys-Asp-Ala

Arg-Lys-Asp-Ile

Arg-Lys-Glu-Val

Glp-Arg-Lys-Asp

4，428，938号专利一般包括这些顺序的盐、酰胺、低级烷基酯和被保护的衍生物，以及用这些顺序治疗由胸腺缺损造成的免疫失调症的方法。在该专利中，用体外E玫瑰花试验测试了这些肽的活性。