[发明专利]萘并硫杂氮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种新颖的萘并硫杂氮杂（naphthothiazepine）衍生物及其制备方法。更进一步讲，它涉及一种结构式为：

的萘并硫杂氮杂衍生物或其一种药物学上可接受的酸加成盐，其中R¹为一种低级烷氧基基团，R²为氢原子或一种低级链烷酰（alka-noyl）基团，且R³和R⁴为相同的或不同的，并为氢原子或一种低级烷基基团。

美国专利4，652，561揭示萘并硫杂氮杂衍生物如（±）-顺式-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-2，3-二氢-萘并〔1，2-b〕-1，5-硫杂氮杂-4（5H）-酮显示降血压效应，且作为钙通道阻滞剂（calcium channel blockers）是有用的。

与所述的已知的化合物相比，本发明的新颖的萘并硫杂氮杂衍生物（Ⅰ）和其一种盐显示较强的降血压效应和血管舒张效应，且在各种血管疾病的治疗和预防方面更有用。

本发明的化合物（Ⅰ）的实例包括那些化合物，其中R¹为一种1至6个碳原子的烷氧基基团，R²为氢原子或一种2至6个碳原子的链烷酰基团，且R³和R⁴为氢原子或一种1至6个碳原子的烷基基团。其中，较好的实例包括那些结构式（Ⅰ）的化合物，其中R¹为一种1至4个碳原子的烷氧基基团，R²为氢原子或一种2至4个碳原子的链烷酰基团，R³为一种1至4个碳原子的烷基基团，且R⁴为氢原子或一种1至4个碳原子的烷基基团。

根据本发明，化合物（Ⅰ）可通过一种结构式为：

（Ⅱ）

的化合物或其一种盐，其中R¹和R²如上定义，和一种结构式为：

的一种化合物或其一种盐，其中R³和R⁴如上定义，且X¹为一种卤素原子的缩合而制备的。

本发明的化合物（Ⅰ），其中R²为一种低级链烷酰基团也可通过一种结构式为：

（Ⅰ-A）

的化合物或其一种盐，其中R¹、R³和R⁴如上定义，和一种结构式为：

的化合物或其一种活性衍生物，其中R^2′为一种低级烷基基团的缩合而制备的。

另一方面，本发明的化合物（Ⅰ），其中R³为一种低级烷基基团，且R⁴为氢原子，可通过一种结构式为：

（Ⅰ-B）

的化合物或其一种盐，其中R^3′和R^4′均为一种低级烷基基团，且R¹和R²如上定义，与一种卤代甲酸的反应活性衍生物的反应，然后用水，一种低级链烷醇或它们的一种混合物处理该产物或用在一种低级链烷酸中的锌处理该产物而制备的。

如果需要，起始化合物（Ⅱ）可以以一种碱金属盐（例如，钠盐或钾盐）的形式用于上述反应，且，如果需要，起始化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅰ-A）和（Ⅰ-B）可以以一种酸加成盐如一种无机酸加成盐（例如，氢氯化物或氢溴化物）或一种有机酸加成盐（例如，马来酸盐，延胡索酸盐或甲磺酸盐）的形式用于上述反应。

化合物（Ⅱ）或其一种盐与化合物（Ⅲ）或其一种盐的缩合可在一种碱性试剂存在或不存在下，在一种适合的溶剂中进行。当化合物（Ⅱ）以游离的形式被应用时，所述的缩合最好在一种碱性试剂存在下进行。适合的该碱性试剂的实例包括一种碱金属氢氧化物（例如，氢氧化钠，氢氧化钾），一种碱金属碳酸盐（例如，碳酸钠，碳酸钾）和一种碱金属氢化物（例如，氢化钠）等。较好地为在20至100℃，特别是25至70℃下进行该缩合。

化合物（Ⅰ-A）或其一种盐与化合物（Ⅳ）的缩合可在一种缩合剂存在下，在一种适合的溶剂中进行。适合的缩合剂的实例包括二环己基碳（化）二亚胺，N，N-二异丙基碳（化）二亚胺和N，N′-二-对-甲苯基碳二亚胺等。较好地为在0至30℃下进行该反应。