[发明专利]具有抗心律不齐药物活性的1，2-二氢化茚磺酰胺类化合物的制备方法

说明书

本发明关于一些1，2-二氢化茚磺酰胺类抗心律不齐药及其中体。

本发明的抗心律不齐药可以延长在心肌和传导组织中动作电位持续期，因此能提高对期前刺激的不应性。这样，根据Vaughan    Williams的分类方法Anti-Arrhythmic    Action，E.M.Vaughan    Williams，Academic    Press，1980]，它们是Ⅲ类抗心律不齐药。它们在体外和体内的心房、心室和传导组织中都有效，因此它们用于防止和治疗各种心室和室上性心律不齐，包括心房和心室纤维性颤动。因为它们不改变脉搏的传导速度，因此与现在用的药物（多为Ⅰ类药）相比，它们加速或加剧心律不齐的倾向性较小，神经性副作用也较小。有些化合物还有增强心肌收缩力的作用，因此，对于心肌泵血功能障碍的病人就更有利了。

本发明提供结构式如下的化合物及其盐：

其中，各R都相同，是-NO₂、-NH₂或-NHSO₂（C₁-C₄烷基）;

X是0或直接键;

R¹是H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素;

n是1或2，当X是0时，n是2。

各个R是-NHSO₂（C₁-C₄烷基）的结构式（A）的化合物是抗心律不齐药物。各R是-NO₂或是-NH₂的结构式（A）的化合物是合成中间体。

因此，本发明提供了结构式如下的化合物及其可用作药物的盐的抗心律不齐的药物。

其中R¹是氢，C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤素;

各R²（是相同的）是C₁-C₄烷基;

X是0或直接键;

n是1或2，但当X是0时，n是2。

较好的烷基是甲基，较好的烷氧基是甲氧基。C₃和C₄的烷基和烷氧基可以是直链的，也可以是支链的。卤素是指氟、氯、溴或碘。

R¹最好是氢。

结构式（Ⅰ）的最好的抗心律不齐药的结构式如下：

结构式（A）的化合物是光学活性的，因此本发明包括R、S和R/S体。

结构式（Ⅰ）的化合物的可用作药物的盐，包括与能形成无毒酸加成盐的酸所成的酸加成盐，这些无毒的酸加成盐带有可用于药物的阴离子，例如盐酸盐、溴氢酸盐、氢磺酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐（besylate）和对甲苯磺酸盐。也包括碱金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐可用常规方法制备。

为了评价这些化合物在前房不应性的作用，将鼠右半前房置于一个有生理盐水溶液的水浴中，一头与力量传感器相连。组织用1赫兹场电极刺激。有效不应期（ERP）由每第8基础刺激（S₁）之后引入期前刺激（S₂）来测定。S₁S₂偶合间隔逐渐增加，直至S₂重现出扩散效果。这就确定为ERP。然后就测定出为了增加25%ERP所需的化合物的浓度ED₂₅。ERP也可以在生理盐水中培养的鼠的右乳头肌中测定。在一头用双极式电极刺激肌肉，在另一头用单极表面电极记录扩散电谱。ERP用上述的外刺激技术测定。传导时间从数字贮存示波器中得到，即测定刺激与电谱的峰之间的间隔（刺激通过肌肉长度所需的时间）。

房前的和心室的ERP也可用外刺激技术在麻醉的或清醒的狗身上测定。但心房或右心室要调整到一恒定的速度。