[其他]二氢吡啶衍生物

说明书

本发明涉及某些二氢吡啶，特别是其2位支链具有不饱和部分（即亚链烯基或亚炔基）的1，4-二氢吡啶及其衍生物，它们可用作抗局部缺血剂和抗高压剂。

本发明的化合物可减少钙进入细胞，从而能延迟或预防局部缺血状态下由于细胞内钙的积累而引起的心挛缩。局部缺血过程中过量钙的进入，还产生其它若干副作用，包括心肌局部缺血。这些副作用表现为不能较为有效地利用氧气来产生ATP，激化线粒体脂肪酸的氧化，并可能促使细胞坏死。因此，该化合物可用于防治各种心脏疾病，如心绞痛、心律失常、心力衰竭和心肥大。由于这类化合物可抑制钙进入血管组织细胞，因此具有使血管舒张的作用，并且还可用作抗高血压剂及用来治疗冠状血管痉挛。

本发明提供了式（Ⅰ）的1，4-二氢吡啶或其药物上可接受的酸加成盐：

式中R为任意取代的芳基或杂芳基;R¹和R²分别为C₁-C₄烷基或2-甲氧乙基;X为O或S;Y为-CH＝CH-或-C＝C;Z为-CHR₅OH，-CONH₂，-CO₂R⁶，，这里R⁵为H、C₁-C₄烷基或芳基，R⁶为H或C₁-C₄烷基，R³和R⁴分别为H或C₁-C₄烷基;或者R³和R⁴与所连接的氮原子一起形成5元或6元环，任意地含一个或多个选自N、O或S的杂原子;但当Y为-C≡C-，则Z不是CO₂（C₁-C₄）烷基。

在我们的共同未决欧洲专利申请公开第161917号中，公开了仅作为中间体的式（Ⅰ）化合物，其中Y为-C≡C-，Z为CO₂（C₁-C₄）。

本说明书中所采用的术语“芳基”包括未取代的苯基和由一种或两种取代基取代的苯基，所述取代基分别选自硝基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基。它还包括1-和2-萘基。

“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本说明书中的R“杂芳基”一词是指芳香杂环基，它可以任意取代，例如包括苯并呋喃基。苯并噻吩基、由甲基、甲硫基、卤素或氰基任意取代的吡啶基、喹啉基，苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、2，1，3-苯并噁唑-4-基、2，1，3-苯并噻唑-4-基，以及由卤素或C₁-C₄烷基任意单取代的噻吩基。

带有3个或3个以上碳原子的烷基和烷氧基可以是支链的或直链的。

R最好是由1种或2种选自卤素或CF₃的取代基取代的苯基或是2氯吡啶-3-基。最好理想的是，R为2-氯苯基或2，3-二氯苯基。

较理想的是，R¹和R²为CH₃或C₂H₅。

最理想的是，R¹为CH₃，R²为C₂H₅，或R¹和R²均为CH₃。

最理想的是，X为0。

当Z为-CHR⁵OH时，R⁵最好是苯基、正丁基或氢。或者，当化合物中的Z为-CO₂R⁶时，R⁶最好是H。当Z为，R³和R⁴最好均为甲基;当R³和R⁴和与之连接的氮原子结合时，最好形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N（C_1-4烷基）哌嗪基。