[发明专利]具有类视黄酸活性的乙炔基芳香杂环酸的制备方法

说明书

本发明涉及具有类视黄酸活性的新颖化合物，更具体地说，本发明涉及其中在视黄酸的含酸末端单位的三个烯烃单位都被含乙炔基芳香杂环基的官能基所取代的化合物。对视黄酸的结构作此种修正可保持有类视黄酸的活性。

日本专利56-123903所揭示的杀线虫化合物，具有结构式2-（2-（1，1-二甲基）-二甲基甲硅烷基）氧基）乙基-α-（4-（2，6-6-三甲基-1-环己烯-1-基）-3-丁烯-1-炔基）-1-环戊烯-1-甲醇，该化合物采用本文所揭示的化合物的1-（2′，6′，6′-三甲基-环己-1′-烯基）-丁-1-烯-3-炔部分。然而，这仅仅是日本专利和本文所揭示的唯一类似的部分，此种化合物并未包括本发明。

本发明包括式Ⅰ化合物

其中A是吡啶基、呋喃基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基;n为0-5，而B为H、-COOH及其酯、酰胺和药物上可接受的盐、-CHO及其缩醛衍生物、-COR₁及其缩酮衍生物其中R₁为-（CH₂）_nCH₃，n为如上所定义、或-CH₂OH及其醚和酰基酯衍生物;或药物可接受的盐。

本发明的第二个特点是涉及式Ⅰ化合物用于治疗皮肤病，例如痤疮、毛囊角化病、牛皮癣、鱼鳞癣、湿疹、异位性皮肤炎和小上皮癌。这些化合物也可用于治疗关节疾病及其他免疫疾患（例如，红斑性狼疮），用于促进创伤愈合及治疗干眼病候群。

本发明也涉及包含式Ⅰ化合物与药用可接受的赋形剂混合的药物配方。

本发明的另一特点是涉及式Ⅰ化合物的制法，该方法包括使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在pd（PQ₃）₄（Q为苯基）或类似的复合物存在下进行反应，

其中X是卤素，最好是碘;A是吡啶基、呋喃基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基;n为如上所定义;而B是氢或被保护的酸、醇、醛或酮、得到对应于式Ⅰ的化合物;或下式同系化的化合物

其中n为0-4而A为如上定义的杂环;或将式Ⅰ的酸转化为酸或酸式盐;或将式Ⅰ的酸转化为酯;或将式Ⅰ的酸转化为酰胺;或将酸还原为醇或醛;或将醇转化为醚或酯;或将醇氧化为醛;或将醛转化为缩醛;或将酮转化为缩酮。

一般实施例

本文所用的“酯”一词代表且包括所有有机化学传统使用的名词定义范围内的任一种化合物，包括有机酯及无机酯。当B为-COOH时，本词包括使用醇或硫醇处理此官能团所衍生的产物。当从B为-CH₂OH的化合物衍生得到酯时，本词包括从可形成酯的有机酸例如磷基及硫基酸衍生得到的化合物，或式-CH₂OCOR化合物，式中R为任何经取代或未经取代的脂肪族，芳香族，杂芳香族或脂肪族一芳香族基。

较佳酯系从10或10以下的碳原子的饱和脂肪族醇或酸衍生而得，或从5至10碳原子的环状或饱和脂肪族环醇或酸衍生而得。特佳的脂肪族酯为从低级烷基酸或醇衍生而得。在此处和其它处，低级烷基是代表具有1-6碳原子的，也属较佳者为苯基或低级烷基苯基酯。

酰胺具有机化学界传统使用的该名词定义。此种情况下包括未取代酰胺及所有脂肪族及芳香族一-及二-取代酰胺。较佳酰胺为从10或10以下碳原子的饱和脂肪族基或5至10碳原子的环状或饱和脂肪族环状基衍生而得的一-及二-取代酰胺。特佳酰胺为从取代及未取代低级烷基胺类衍生而得。也属较佳者为从取代及未取代的苯基或低级烷基苯基胺类衍生而得的一-及二-取代酰胺，未取代的酰胺也属较佳。

缩醛和缩酮包括式-CK的基团其中K为（-OR₂），在此，R为低级烷基。同时K可为-OR₁O-其中R₁为2-5碳原子的直链或支链低级链烯烃。

对本发明具有可形成盐类官能度，例如酸或胺官能度的任何化合物均可制成药物可接受的盐。药物可接受的盐为任何保持有母体化合物活性并且在用药给个体以及在其投药范围内，不产生任何有害或副作用的任何一种盐。

药物可接受盐可从有机或无机酸或碱衍生而得。盐可为一价或多价离子。特别感兴趣者为无机离子，钠、钾、钙及镁。有机盐可使用胺，尤其铵盐例如一-、二-及三烷基胺或乙醇胺制得。盐也可使用咖啡因，托美沙明及类似分子而生成。