[发明专利]制备光学活性棉酚的方法

说明书

本发明涉及制备式Ⅰa/b的光学活性棉酚的方法。

棉酚是锦葵科植物陆地棉及海岛棉（Gossypium）种籽、根、茎所含的一种多酚羟基双萘醛类化合物。消旋棉酚经8，800余例临床试用，证实有男性抗生育作用，〔男性节育药全国协作组，中华医学杂志，58（1978），455〕有效率为99.98%。由于试用中，若干服用者发生了低血钾病症、（病人表现乏力，“发软”甚至瘫痪），这成为临床应用消旋棉酚的主要障碍。1979年，中国科学院上海药物所从天然植物杨叶肖槿中提取到（+）棉酚并用于动物试验，表明与消旋棉酚不同，没有抗生育作用〔王月娥等，药学学报，14（1979）662〕，由此推测（-）棉酚应是抗生育光学活性异构体。这一发现引起了科研工作者对（-）棉酚的兴趣，世界卫生组织也资助了一些实验室从天然植物中寻找（-）棉酚及拆分消旋棉酚的研究，旨在进一步推动对（-）棉酚抗生育作用和其它生理活性的研究，促进对棉酚的使用，其衍生物的合成及各种理论研究的开展，尤其是光学活性棉酚的抗生育活性及毒副作用研究，对利用安全性高的药物方法控制人口的增长有着重要与深远的意义。

光学活性棉酚可从天然植物中提取或经消旋棉酚的拆分而得到。但直到1987年以前尚未发现可经提取法直接获得（-）棉酚的天然植物资源。1971年Dechary等人〔Dechary、J.M.and    Pradel，P，J.Am.Oil    Chem，Soc.48（1971）563〕曾试图以两种途径对消旋棉酚进行拆分：一是根据棉酚酚基的酸性，用光学活性的生物碱如吗啡、奎宁、辛可宁等处理棉酚，希望能通过成盐的方法进行拆分。二是利用棉酚分子中的醛基与光学活性的伯胺，如（s）-1-甲基苯乙胺，R-萘基乙胺和（s）-2-氨基-1-丙醇缩合的方法，但均未获得预期结果。作者未说明原因，也没有谈具体实验。其后一些实验室也曾进行过这方面研究，但均未成功。发明人致力于本主题的研究，首次成功地将消旋棉酚拆分为（+）、（-）光学活性棉酚〔司伊康等，科学通报，28（1983），10：640〕，但由于方法繁杂且制备量小，不适于大量提供光学活性棉酚。此后英国Matlin等曾报导用HPLC方法拆分消旋棉酚〔Matlin，S.A等，J.of    High    Resolution    Chro-matography    and    Chromatography    Communications    7（1984），629〕，但由于该方法用材昂贵，条件不宜掌握，在工业实践中一般不宜采用。

本发明的目的在于开发一种操作简便，用材简单，有实用价值的制备光学活性棉酚的新方法。

本发明所述的制备光学活性棉酚的方法可分为三种方法，分别是：Ⅰ.经过拆分的途径从消旋棉酚或含不等量（+）、（-）棉酚的混合物制备光学活性棉酚的方法;Ⅱ.经过（+）、（-）棉酚缩光学活性胺非对映异构体间的转化、水解，最大限度地制备任一种所需光学活性棉酚的方法;Ⅲ.对含有不等量的（+）棉酚和（-）棉酚对映体混合物，使用能与消旋棉酚形成1∶1复合物沉淀的酸，以沉淀的方式除去含量较低的一种对映体，而获得高光学纯度、含量较高的另一种对映体的方法。

本发明从而提供了操作简便，可用于工业生产并具有经济价值的工艺路线。

更具体地说，本发明提供了

Ⅰ.经过拆分途径从消旋棉酚Ⅰa/b或含不等量（+）、（-）棉酚的混合物制备光学活性棉酚的方法，该方法包括以下步骤：

a）使上述消旋棉酚或含不等量（+）、（-）棉酚的混合物与光学活性的单胺型的一级胺进行缩合反应;

b）将所得消旋棉酚缩光学活性胺非对映异构体或不等量（+）、（-）棉酚缩光学活性胺非对映异构体用色谱法或结晶法分离，得到（+）棉酚缩光学活性胺和（-）棉酚缩光学活性胺;

c）将所得到的（+）棉酚缩光学活性胺和（-）棉酚缩光学活性胺分别在溶剂中，在接触剂存在下水解，得到（+）棉酚或（-）棉酚;以及

d）如需要，用重结晶方法进一步提高（+）棉酚或（-）棉酚的化学纯度及光学纯度。

Ⅱ.经过（+）、（-）棉酚缩光学活性胺非对映异构体间的转化、水解，最大限度地制备任一种所需要的光学活性棉酚的方法。该方法包括以下步骤：

a）ⅰ）将上述两种非对映异构体中的一种异构体在溶剂中及催化条件下部分转变为另一种异构体，得到含有上述两种非对映体的混合物;

或者

ⅱ）将含有不等量的上述两种非对映体的混合物中含量较高的一种非对映体部分转变为另一种非对映体，得到两种非对映体间的比例更接近于平衡的非对映体混合物;