[其他]酰胺衍生物的生产方法

说明书

本发明涉及新的酰胺衍生物，更具体地说，是涉及含有（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基的新的苯氧基乙酸酰胺衍生物。这些酰胺衍生物能在温血动物体中刺激热产生，并能用于肥胖病及有关病如糖尿病患者成年开始的肥胖病的治疗。本发明还提供施用于温血动物的本发明的酰胺衍生物的药物组合物、生产该衍生物的方法、该衍生物用于治疗肥胖病及有关病和/或用于生产治疗肥胖病和有关病的热产生药物。

欧洲专利申请公开号171760曾介绍了一系列酚类苯氧乙酸酰胺衍生物，它是治疗充血的心脏病有价值的离子莨菪剂（ionotropic    agents）。目前我们意外的发现（这是本发明的基础）以下定义的式Ⅰ的某些新的酰胺衍生物不同于先有技术中没有酚羟基的那些化合物，对心病患者只产生较小刺激的用药量就具有显著的热产生性能。应当了解热产生效应的选择性，对作为治疗肥胖病和有关病的有效药剂来说是一项重要的条件。

按照本发明提供的式Ⅰ酰胺衍生物（它将与由Roman numerals所发现的其他化学式一起在下文列出）或其药物学上可接受的酸加成盐，其中R¹是氢或氟;R²是任意具有囟代的苯基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代基、（3-6C）环烷基、（1-4C）烷基，其中与NR²R³的氮相连的碳原子有1或2个氢、或R²是（3-4C）链烯基;上述两个R²中的任何一个可任意含有羟基、氨基甲酰基、（1-4C）烷氧基、苯基或氯苯基取代基;R³是氢、甲基或乙基;或R²和R³一起组成（4-7C）聚亚甲基，其中一个亚甲基单元可任意被位于离NR²R³的氮原子至少有两个碳原子之远的氧或硫所取代，其中两个相邻的亚甲基单元可任意地被与上述（4-7C）聚亚甲基稠合的苯环的2个碳原子所取代，苯环本身可任意具有卤代、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷基、三氟甲基、氰基或硝基取代基。

可以理解式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称碳原子，并以旋光对映体或不旋光的外消旋物存在。本发明包括任何对映体、外消旋物和/或（当存在2个或2个以上不对称碳原子时）非对映异构体，它们在温血动物中具有热产生性能。对如何通过外消旋物的拆分或立体选择合成来制备各个具体的对映体，以及如何用下文所述的标准试验来测定热产生性能都是化学药物技术领域中为人们所熟知的。

-OCH₂CONR²R³通常是定位在对应于氧乙基氨侧链的间位或对位上，其中对位是优选的。

R¹是优选基团是氢。

当R²是上述所定义的（1-4C）烷基或（3-4C）链烯基时，R²的特定基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、烯丙基或任意具有选自羟基、氨基甲酰基、（1-4C）烷氧基（如甲氧基或乙氧基）、苯基和氯苯基（特别是对-氯苯基）的取代基的2-甲基-2-丙烯基。

当R²是苯基时，R²的特定基团是未取代的苯基或带有选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基和硝基取代的苯基。

当R²是（3-6C）环烷基时，R²的特定基团是环丁基、环戊基或环己基。

当R²是苯基，或R²和R³一起组成的部分是上述所定义的苄基时，可能有的任意取代基的特定基团包括：

卤代、氟、氯和溴;

（1-4C）烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基;及

（1-4C）烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基叔丁基。

R³的优选基团是氢。

当R²和R³一起组成（4-7C）聚亚甲基时，R²和R³的特定基团是四亚甲基或五亚甲基，当R²和R³一起组成一个亚甲基单元被氧或硫取代的（4-7C）聚亚甲基时，R²和R³的特定基团是乙烯氧基乙烯或乙烯硫代乙烯。