[发明专利]控制性释放口服药剂的制备方法

说明书

在药学技术领域中，人们业已知道制备某些经人和动物口服后能缓慢地释放其内所含的药理学活性物质的药剂。这类缓慢释放的药剂系用于延缓药物在到达消化道某些部位前的吸收。而药物在消化道内的此种控制性释放则可进一步使所说药物在血液中维持所需浓度的持续时间较之服用普通快速释放药剂的长。

在该技术领域中缓慢地释放的配方特别包括有包衣的药丸和药片，以及胶囊（剂），其中活性药物的缓慢释放是通过局部拆开制剂上的包衣，或使其与特别的基体结合，以影响药物的释放而实现。某些缓慢释放的配方提供了一次剂量活性化合物在服用后预定时间内的相关连续释放。

所有缓慢释放的制剂的作用均在于使药物服用后的药理学反应时间较之通常服用快速释放药剂的长。这种较长的反应时间将为治疗带来许多内在的好处，是那些相应的作用时间短，即刻释放的制剂所不及的。由此，治疗可得以继续，而不必打断病人的睡眠，这在治疗下列病人时尤为重要：需防止夜间发作的癫痫病人，唤醒后会生偏头痛的病人，以及不间断睡眠是至关重要的衰弱病人。

长效（作用时间长）药物的另一重要作用体现在心血管系统疾病的治疗中，对此必须使血液中药物的最佳峰值浓度维持在稳定水平，以达到所需的疗效。除非普通快速作用药物的疗法是以频繁的间隔仔细地服用，以使血液中药物浓度保持在有效的稳定水平，否则由于快速吸收、该化合物的全身排泄、以及通过新陈代谢失效，血液中活性药物的浓度将出现峰值和谷值，因而在病人疗程中将产生一些额外问题。长效药剂的另一共同优点是减少病人为避免因疏忽而漏服药物所引起的依从性。

已有技术所给出的那些能使活性化合物从载体中缓慢地释放的药剂的制备和应用基本上与活性物质释放到消化道的生理液中有关。然而，人们普通认为，若仅有活性物质存在于胃肠液中，则它不能单独地确保生物药效率。在更富有意义的含义上，生物药效率是指服用单位剂量药剂后，人体对药物的吸收达到对靶组织部位有效的程度或量。

活性药物必须处于溶解状态才能被人体吸收。单位剂量药剂内所含的一定量的活性药物溶于合适生理液中所需的时间称为溶化时间。从单位剂量药剂中活性物质的溶化时间系由标准条件下所进行的试验方法而测得的该单位剂量药剂在规定时间内所释放的活性药物量的比例来确定。胃肠道的生理液是确定溶化时间的介质。目前技术发展水平提供了许多用以测定药剂溶化时间的令人满意的试验方法，这些试验方法在世界范围的正式摘要性文件均有描述。

虽然影响药物从其载体中溶解出来的因素很多，但对于某一特定药剂中的药理学活性物质所测得的溶化时间却是相对恒定，并可重现。影响溶化时间的各种因素包括暴露在溶剂介质中的药物表面积，溶液PH值，在具体溶剂中物质的溶解度，以及溶剂中溶质饱和浓度的推动力。因此，当组分被组织的某一部位吸收而从溶解介质中除去后，则活性药物的溶解浓度在其平衡状态下呈动态变化。在生理学条件下，溶解物质的饱和量从药剂的储备量中得到补充，使溶剂中保持较为均匀和恒定的溶解物浓度，以进行稳态吸收。

鉴于（胃肠道）膜两边活性物质浓度之差，亦即活性物质在胃肠液中溶解量与血液中存在量之差为推动力的方向，因而穿过胃肠道组织吸收部位的输运受到膜两边道南渗透平衡力影响。由于血液浓度受到稀释、循环变化、组织贮备、新陈代谢转化和全身排泄的影响而不断降低，因此活性物质是从胃肠道流向血液。

尽管有多种因素影响药物的溶解和吸收，但对于某一药剂所测得的体外溶解时间和体内生物药效率之间的依从关系业已确定。这一关系在该技术领域中是如此牢固地确定，以至溶解时间一般已用来衡量某一单位剂量药剂中活性组分的潜在生物药效率。鉴于这一关系，显然在评价缓慢释放药剂时，对该药剂所测得的溶解时间是所考虑的重要基本特性之一。

如美国专利4，235，870所述，缓慢释放的药剂一般系用包含羟烷基纤维素组分和高级脂族醇的持续释放基体制备。虽然这类具有持续释放基体的药剂在该技术领域内已具有一定的进步性，但人们仍在谋求对其进行改进，特别当活性药物具有较高水溶性时更是如此。

因此，本发明的主要目的是提供一种新颖的持续释放基体，它能延长与其相结合的活性药物的释放时间。

本发明的另一目的是提供一种供药剂用的新颖持续释放基体，它能延长活性药物的释放时间，这在活性药物具有较高水溶性时特别有效。

本发明的又一目的是提供一种含有持续释放基体的药剂，它适用于各种类型的药学活性组分，并能延长所有这些组分的释放时间。

本发明的其他目的和优点可从进一步阅读说明书及所附的权利要求书而清楚地体现出来。