[发明专利]芳香W-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及某些芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物和它们作为抗焦虑药和降压药的用途。

焦虑的定义是，对于某些未来事件的忧虑和关切。对于适当的刺激，即使不是所有的人，大多数人也会偶尔产生焦虑症状的反应。一些人对每天的生活压力所产生的焦虑或惊恐感是非常厉害的，竟会使一些人变成社会上无用的人。鉴于个别劝告是治疗焦虑症的首要方式，而化学治疗药在治疗焦虑症上是有用的辅助剂，这样配合心理治疗，会使严重困惑的病人恢复工作能力。

苯并二氮类化合物是当前治疗焦虑症选用的治疗药。尤其是利眠宁、安定和去甲羟基安定已普遍应用。这类化合物滥用的趋势很大，尤其在进行治疗的病人中间更是这样。而且，苯并二氮类一般具有不希望的镇静作用，并且与其它药物包括例如乙醇相互作用，从而减弱了效力。

申请者现在发现了一类新的芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮是有用的抗焦虑药，一般也没有苯并二氮类的不良反应。这里公开的化合物，若按本发明所述的方法使用时，可有助于减轻如下病状：极度恐惧，忧虑，烦躁，紧张，紧迫感，神经抑郁，还可用来解除性格失控。此外，本发明的某些化合物也可用作降压药，对需要用它们治疗的病人，有降低血压的作用。

本发明是关于具有化学式（1）的一类芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮和它们的药用酸加成盐，

式中n是整数2到5;R₁和R₂都是甲基，或共同形成四亚甲基环或五亚甲基环;X是基团

本发明还公开了制备这些化合物的方法，它们的药剂配方和作为抗焦虑药的应用。此外，其中某些化合物还用作降压药。

这里用的术语“药用酸加成盐”，是指由式（1）表示的碱性化合物与任何无毒的有机酸或无机酸所形成的加成盐。可生成适宜盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸和磷酸，以及酸式金属盐，如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。可生成适宜盐的有机酸包括：一元、二元和三元羧酸，例如乙酸、羟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，对-羟基苯甲酸，苯乙酸，桂皮酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸如甲磺酸或2-羟基乙磺酸。若可能时，可生成一元酸盐或二元酸盐，这种盐可以是水合物或者基本上是无水物。一般，这些化合物的酸加成盐是结晶型物质，可溶于水和各种亲水性有机溶剂，这类盐与其游离碱比较，在较高的熔点，化学稳定性能增加。

由上述式（1）可看出，有如下两类特定的次级化合物属于本发明的范围：

2-[ω-[（2，3-二氢-4，4-苯并-2-二噁烷基（dioxinyl））甲胺基]四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮，

和2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷亚胺基]四氢-6H-1，3噻嗪-6-酮

式（1a）的化合物为优选的一类化合物，这类化合物既有抗焦虑性质也有降压作用;而式（1b）的化合物，只有抗焦虑性质，无降压作用。

上面用-（CH₂）_n-表示的亚烷基，可认为是连结两个末端杂环系统的搭桥。如上所指符号n代表整数2到5，在优选的亚烷基链中，n为2到4。

式（1）的芳香ω-烷亚胺基-四氢-6H-1，3-噻嗪-6-酮可用与已知的标准方法相似的方式制备。因此，这些化合物的制备，是3-异硫氰基丙酸烷基酯（2），与式（3）的适当的亲核性烷基胺，经亲核性缩合反应，生成如下所示的3-[（N-烷基）硫脲基]丙酸的烷基酯（4）

式中n，R₁，R₂和X的定义如前所述，R₃代表碳原子数为1到4的低碳烷基，所说的低碳烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和仲丁基。

该亲核缩合反应最好是用等摩尔量的烷胺（3）与3-异硫氰基丙酸的烷基酯（2），反应时间1到24小时，取决于所用的特定反应物反应温度范围是25℃到140℃;最好是在40℃到125℃的温度范围内进行。