[其他]4-(2-嘧啶基)-1-嗪基杂环羰基衍生物

说明书

本发明与某些4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基杂环羰基衍生物及其用作为抗焦虑剂的用途有关。

焦虑症已被定义为对一些未来事件的恐惧和忧虑。大多数人（如果不是全部）偶尔也会对某种适当的刺激反应而患有焦虑的某些症状，但在有些患者中，这种对日常生活的压力所产生的焦虑和恐慌的感觉可成为主要因素，致使该患者成为社会丧失劳动力的成员。当人们之间的劝导成为较好的早期治疗方法时，化学治疗已被证明是进行精神疗法的有效的辅助治疗。从而可使陷于极端痛苦中的患者在进行精神疗法时恢复劳动力。

苯并二氮类化合物是最近治疗焦虑病的可供选用的药物，最常使用的有利眠宁，安定和去苯羟安定，但这类化合物有滥用的很大可能性，特别是在正在进行治疗的病人中。而且，苯并二氮草类通常具有不希望的镇静作用，和与其它药物包括例如乙醇产生互相减弱的作用。

申请者现在发现了一类新的4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基杂环羰基衍生物，它们是有效的抗焦虑剂并通常没有所不希望的苯并二氮草类的副作用。这里公开的化合物在按本发明的治疗方法治疗时，可减轻如过度的恐惧、担忧、不安静、紧张压迫感、精神抑郁等症状，并可有效地缓解某些人格失常行为。

本发明是针对具有结构式（1）的4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基杂环羰基衍生物

其中n是2～5的整数;x是下列基团和可作药用的酸加成盐类：

基团中R₁和R₂各为甲基或一起形成四亚甲基或五亚甲基环。

本发明也与上述化合物的制备方法、药物复方和这些化合物用作抗焦虑剂的用途有关。

这里所用的专业术语“可作药用的酸加成的盐”是指用于与结构式Ⅰ所示的碱化合物加成的任一无毒的有机或无机酸加成的盐类，可形成适宜盐类的无机酸的实例包括盐酸，溴氢酸、硫酸，磷酸和酸性金属盐，如原磷酸-氢钠和硫酸氢钾。形成适宜盐类的有机酸包括一元、二元和三元羧酸。这些酸盐的实例包括醋酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，对羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸磺酸，如甲磺酸或2-羟基-乙磺酸。既可形成一元酸盐或二元酸盐，而这些盐类可以以水合的或基本上无水的形式存在。一般来说，这些化合物的酸加成的盐为结晶物质，可溶于水和各种亲水性有机溶剂中。与它们的游离碱相比，这种加成盐类的熔点一般较高，化学稳定性也较好大。

如上述结构（1）所示，本发明的化合物主要由被2～5碳原子的稀链分离的两个末端杂环部分组成，更特别的是，一个这种杂环部分由4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基组成，而另一个杂环部分是或取代的四氢-嘧啶-2，4-二酮或者四氢-6H-1，3-恶嗪-6-酮。

更为特别的是，本发明的化合物还分成二个特定的而不同的亚类，图示如下：

1-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]四氢-嘧啶-2，4-二酮和

2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基亚氨基]四氢-6H-1，3恶嗪-6-酮。

n为2～4碳原子的这些亚烷基代表了较好的亚烷基链的长度，R₁和R₂或为甲基，或在一起形成四亚基或五亚基环，即环戊烷或环己烷环。

结构式（1a）和（1b）的化合物是通过相同的反应过程制备的，即就是说，结构式（1a）的四氢嘧啶-2，-4二酮和结构式（1b）的四氢-6H-1，3，-恶嗪-6-酮都是从同样的反应混合物中得到的。

由3-[（N-烷基）脲基丙酸烷基酯（2）与化合物1-（2-嘧啶基）哌嗪（3）缩合形成3-[N[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]脲基]丙酸烷基酯（4）。这些烷基酯（4）一般不用分离，但可自动环合形成所需的1-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷基]-四氢-嘧啶-2，4-二酮（1a）和2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]-烷基亚氨基]四氢-6H-1，3-恶嗪-6-酮（1b）。这一反应顺序可图示如下，其中n，R₁和R₂如前所述。R为低级烷基，Y代表一个合适的离去基团。

术语“低级烷基”如R所示，代表1～4碳原子的烷基。低级烷基实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和仲丁基。术语“离去基团”，如Y所示，代表氯，溴，碘或甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基团。