[其他]选择毒性极好的8-烷氧基-4-喹啉羧酸及其盐类和它们的制备方法

说明书

本发明涉及一种作为抗菌剂具有极好性质的新型氧代喹啉羧酸衍生物、其制备方法以及含有这些新型化合物的抗菌剂。

本发明的化合物的特征在于氧代喹啉羧酸的1位上具有环丙基和8位上具有烷氧基。

关于8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物，日本专利特开昭第60-214773号已揭示以下的8-甲氧基衍生物

然而，上述这些化合物的抗菌活性是弱的，并且文中尚未揭示它们的用于抗菌剂的其他有利的性质。

最近，我们业已研制成的降氟洛西（norfloxacin）具有高的抗包括锈色假单胞菌（Pseudomonas    aeruginosa）在内的革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的抗菌活性。临床上，这种化合物被广泛地用作具有广谱抗菌的新的氧代喹啉羧酸抗菌剂。以后，致力于提高降氟洛西的生物可用性或者增强它的抗菌活性。

因此，业已研制成具有相似取代基的氧代喹啉羧酸衍生物，例如奥氟洛西（ofloxacin）和环丙氟洛西（ciprofloxacin）。这些新的氧代喹啉羧酸衍生物在抗革兰氏阴性细菌上具有比其他的诸如β-内酰胺和氨基配糖物抗生素抗菌剂更好的抗菌活性。而且，抗新的氧代喹啉羧酸性的改善和扩展与其他的抗菌剂相比也不是容易的。然而，与抗革兰氏阴性细菌的抗菌剂相比其抗革兰氏阳性细菌的活性是弱的。故而，遗憾的是氧代喹啉羧酸要解决该临床的问题，即从临床材料来看革兰氏阳性细菌分离频率增大。由各种研究结果来看，发明者们均发现具有极好抗菌活性的一些氧代喹啉羧酸因为它们的毒性而不能用作药品，还发现极好的选择毒性是重要的因素以及抗菌活性。

由于致力于解决这些问题和开发有用的新药品的努力研究的结果，发明者们找到了本发明的新型化合物，它们在抗需氧的革兰氏阴性和阳性细菌，还有厌氧菌和对一般氧代喹啉羧酸敏感性较低的枝原体属（Mycoplasma）均具有极高的活性。此外，这些化合物不仅在原核生物细胞和真核生物细胞之间具有高的选择毒性，而且给动物口服时具有极好的吸收作用。本发明的化合物在口服或非经肠道施加之后无任何毒物学上的影响。

所有这些均表明，本发明的化合物作为人和家畜的药品是极其有用的，进一步还可作为鱼与水生贝壳类动物以及植物的抗菌剂。

本发明提供由以下通式（Ⅰ）表示的8-烷氧基-4-喹啉羧酸衍生物，

式中：R为氢原子或者低级烷基，R¹为低级烷基，R²为氢原子、氨基或硝基，X为卤素原子，Z为卤素原子、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3-羟基吡咯烷基、或以下结构式的吡咯烷基，

（其中：n为0或1，R³为氢原子或低级烷基，R⁴为氢原子、低级烷基或经取代的低级烷基，R⁵为氢原子、低级烷基、酰基或烷氧基羰基），水合物或者制药上可接受的酸加成物或其碱盐。

这里，低级烷基是指碳原子为1到5的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、正-丁基、特-丁基、戊基、异戊基或诸如此类。

此外，卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，最好为氟原子、氯原子或溴原子。

酰基是指碳原子为1到10的脂肪族或芳香族酰基，例如，甲酰、乙酰、苯甲酰或诸如此类。

烷氧基羰基是指碳原子为1到10的脂肪族或芳香族烷氧基羰基，例如，乙氧基羰基、特-丁氧基羰基、苄氧基羰基或诸如此类。

经取代的低级烷基是指上面所规定的以羟基或者囟素原子取代的烷基，例如，羟基乙基、氟代乙基或诸如此类。

以下，将说明本发明的化合物的制备方法。

通过使由通式（Ⅱ）表示的化合物;

式中：y为卤素原子，而R、R¹、R²及X同上

同由通式（Ⅲ）表示的环胺缩合

来制备由通式（Ⅳ）表示的化合物;

式中：R、R¹、R²和X同上，Z¹为哌嗪基、

N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3-羟基

吡咯烷基，或以下结构式的吡咯烷基，

（这里，N、R³、R⁴和R⁵同上）。