[其他]光学活性的2-氯-12-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮杂环辛烷及其制备方法

说明书

本发明涉及新型光学活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷（dioxazocine）（化学式Ⅰ），其制备方法和含有这些化合物的组合物。

这些新型光学活性的二氧氮杂环辛烷具有良好的药物活性，例如有安定镇痛活性，尤其适于治疗帕金森氏病。

已知外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮杂环辛烷具有局麻作用和抗帕金森氏病的活性[UK-PNo2001980    B]。该外消旋化合物有一个不对称碳原子，因而可以存在两种光学活性的异构体。这些异构体至今尚未被分离。

已经发现，化学式Ⅰ的光学活性化合物的抗帕金森氏病活性比外消旋化合物的活性高得多。下面的药理试验数据证明了这一点。

外消旋化合物的盐酸盐，（-）-异构体的盐酸盐（实例6的化合物，该盐的旋光性为（+））和（+）-异构体的盐酸盐[实例7的化合物，该盐的旋光性为（-）]对小鼠的口给药急性毒性和对震颤素引起的震颤的抑制作用已试验（后一试验表示抗帕金森氏病的作用）。在后一情形中，是对小鼠腹腔注射20mg/kg的震颤素[1，1′-（2-亚丁炔基）-二吡咯烷]所引起的震颤的抑制作用，如同在《科学》杂志124卷，79页（1956）所叙述的那样。待试的化合物是在给震颤素前1小时经口给动物服用，注射震颤素45分钟后，评价产生的震颤。所得的结果列于表1。

表1对震颤素引起的震颤的抑制作用

化合物 LD₅₀（mg/kg）口服 ED₅₀（mg/kg）口服 T.I

/实例号/

外消旋物    270    25    10.8

6    160    2.2    72.7

7    460    7    65.7

T.I.＝治疗指数

由表1可以看出，虽然外消旋化合物的治疗指数等于10.8，但对映体的治疗指数却高达6到7倍。这个事实是令人惊奇的，因为一般来说，一个对映体的活性比外消旋物的高，则另一个对映体的活性比外消旋物低。

光学活性的化学式Ⅰ的化合物，可由外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷经拆分对映体得到。

按照本发明的一种变通方法，用光学活性的有机酸拆分该外消旋化合物。在本说明书中“拆分”一语，系特指包括如下步骤的一个过程：

（ⅰ）一个或两个对映体与光学活性的有机酸反应，转变成酸加成盐;

（ⅱ）适宜的溶剂中以结晶的方法，将一种对映体与光学活性的有机酸形成的盐，与另一种对映体或其与光学活性的有机酸形成的盐分开;

（ⅲ）自酸加或盐中将一种或两种对映体完全游离出并分离。

作为光学活性的有机酸，特别是用于拆分的任何羧酸可以用，例如苯基乳酸，酒石酸，二苯甲酰酒石酸，水溶助长酸，扁桃酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，乳酸，取代的乳酸;氨基酸或其衍生物，例如门冬酰胺，谷氨酸，亮氨酸，N-乙酰亮氨酸，N-（对甲苯磺酰）-谷氨酸等等，还有光学活性的磺酸，例如10-樟脑磺酸，6，6′-二硝基-2，2′-联苯甲酸等等。

拆分2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮杂环辛烷最好用L-（+）-酒石酸。

本发明的拆分方法中，所用的光学活性的有机酸量与外消旋碱呈等摩尔量。或者也可用较多或较少量的光学活性的有机酸。

作为适宜的溶剂有水;极性的、非极性的或偶极性的有机溶剂，例如芳香烃，如苯，甲苯或二甲苯;囟代脂烃或芳烃，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳或氯苯;烷醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇或十二烷醇;二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;乙腈等，或者用它们的混合物。

拆分外消旋的二氧氮杂环辛烷化合物，最好是在水性介质或二氯甲烷中进行。

本发明的拆分，通常是在温度约0℃到100℃下进行。

按照本发明的另一种变通方法，是基于对映体化合物的溶解度差异，用物理拆分将对映体分开。为此，将外消旋化合物溶解于适当的有机溶剂中，放入一种纯对映异构体的晶种，使该种对映体结晶出。用这种方法，可以得到较大量的这种对映体。若也要分离出另一种对映体，则在该母液中再溶解一些外消旋化合物，最好采用外消旋化合物的原浓度，再向所得溶液中放入另一种纯对映体的晶种，从而结晶出该种对映体。