[其他]缓放性制剂的制备方法

说明书

本发明涉及缓放性制剂的制备方法。

钙拮抗剂用于使冠状动脉血管扩张，和作为心绞痛以及心功能不全等疾病的治疗药物是一种有用药剂。

这样的药剂，从对象疾病的治病方面看，一般都希望药理作用效果能够持续，然而存在的问题是通常的制剂（例如符合第十版日本药典的破坏试验的制剂），不能充分在血中维持其浓度，因此不能说，适当满足药理作用的持续性。

另一方面，作为现有技术，将作为目的的医药化合物包没于水不溶性基剂中以求达到制剂缓放化的方法，是众所周知的，然而当采用这个方法时，却存在该医药化合物在生物体内的吸收乃至生物学利用率（所谓生物有效性）下降的难点。

本发明者们专心研究的结果发现，若使钙拮抗剂与水溶性物质等的溶出控制物质一起均匀地存在于硬化油等的疏水性基剂中这样制造药剂时制得的制剂，具有良好的缓放性，且和主药含量相同的速放性制剂（例如速放药片）具有同等的吸收性，从而完成了本发明。

因此本发明是一种缓放性制剂的制备方法，其特征在于使钙拮抗剂和溶出控制物质均匀地包没或分散在疏水性基剂的固化物中后而制成适于口服进药的剂型。

在本发明方法中，对于成为主药的钙拮抗剂只要是一种医药化合物，它能通过抑制钙离子流入细胞内，而带来使平滑肌松驰和抑制心肌收缩，就不特别加以限定，但尤其以采用硫氮酮[化学名;d-3-乙酰氧基-顺-2，3-二氢-5-｛2-（二甲氨基）乙基｝-2-（对甲氧苯基）-1，5-苯并噻品（benzothiazepin）-4（5H）-酮]或者为其药理上能允许的酸添加盐为好。作为这种酸添加盐可列举例如象醋酸盐，溴酸盐，乳酸盐，天冬氨酸盐等的有机酸添加盐，和象氢氯化物盐，氢溴化物，硫酸盐，硝酸盐，高氯酸盐的无机酸添加盐。

此外，作为在本发明方法中采用的疏水性基剂（以下称作基剂），可推举由高级脂肪酸，高级脂肪酸脂，高级乙醇和高级碳氢化物所组成的一组中选出的至少一种。

作为高级脂肪酸，可推举例如10-32个碳原子的饱和乃至不饱和脂肪酸，其具体可列举癸酸，十一（烷）基酸，月桂酸，十三（烷）酸，肉豆蔻酸，十五（烷）酸，软脂酸，七癸酸，硬脂酸，九癸酸，花生酸，山萮籽酸，木焦油酸，蜡酸，二十七烷酸，褐煤酸，蜂蜡酸，紫胶蜡酸，反油酸，巴西烯酸等。

作为高级脂肪酸脂，可推举例如（A）为10-32个碳原子的脂肪酸和14-32个碳原子的脂肪族一价乙醇及其酯，（B）为10-22个碳原子的饱和乃至不饱和脂肪酸酯和甘油酯，或者是它们的氢添加物，具体地例如作为（A）可推举有棕榈酸肉豆蔻基，硬脂酸硬脂酰，肉豆蔻酸肉豆蔻基，二十四（烷）酸蜡基，蜡酸紫胶蜡基，紫胶蜡酸紫胶蜡基等的脂肪酸脂，和诸如羊毛脂，密蜡，鲸蜡，紫胶片蜡等的来自动物的天然蜡，以及如巴西棕榈蜡、小烛树蜡的来自植物的天然蜡。此外，作为（B）可推举除甘油基单月桂酯，甘油基单肉豆蔻酯，甘油基单硬脂酸酯，甘油基二月桂酯，甘油基二肉豆蔻酯，甘油基二硬酯酸酯，甘油基三月桂酯，甘油基三肉豆蔻酯，甘油基三硬酯酸酯等以外，还有牛脂，猪脂，氢化牛脂，氢化菜油，氢化蓖麻油，氢化椰子油，氢化大豆油等。

作为高级乙醇，例如可推举12-32个碳原子的一价乙醇，具体可列举月桂醇，三癸醇，肉豆蔻醇，五癸醇，鲸蜡醇，七癸醇，硬脂醇，九癸醇，二十烷醇，二十六烷醇，三十烷醇等。

作为高级碳氢化合物，例如可推举12-32个碳原子的碳氢化合物，具体可推举作为各种碳氢化合物的混合物的固态石蜡。

上述中，天然蜡或者牛脂，猪脂以及各种硬化油是包含有各种成份的，然而能很好地适用于本发明的目的。例如紫胶片蜡是以二十四（烷）酸蜡基为主要成份，除了含有如二十六（烷）酸蜡基和紫胶蜡酸紫胶蜡的混合物的以外，还含有游离乙醇，碳氢化合物，树脂份等的成份，因而很适合用作本发明的基剂。

此外，作为溶出控制物质，可举出由糖类，水溶性高分子物质以及水膨润性高分子物质所组成的一群中选出至少一种，具体地可举出例如单糖类，双糖类，糖乙醇，分子内含有或不含有硫酸基的多糖类，多糖乙醚以及以乙烯系不饱和单体为组成成份的水溶性聚合物。