[其他]碱性硫醚及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及制备分子式为（Ⅰ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯及其盐酸盐的新方法。

分子式为（Ⅰ）的化合物[商品名为阮尼替酊（ranitidine）]作为选择性的组胺H-2受体拮抗药，是引人注意的抗胃溃疡和十二指肠溃疡药。分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐用于治疗目的。

为了制备分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐，以下方法已叙述于文献中。

a）根据已公布德国专利申请2，734，070号中的实例32（第75页），分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐的制备方法是，溶解分子式为（Ⅰ）的碱于乙醇中，加乙酸乙酯沉淀出形成的盐酸盐，从原料计算盐酸盐的产率为89.6%。

b）根据比利时专利说明书890，574的实例1（第8页），分子式为（Ⅰ）的化合物的盐酸盐的制备方法是，加浓的盐酸水溶液于溶液中，然后，再加异丙醇沉淀出形成的盐酸盐。从化合物（Ⅰ）计算产率为93.9%。

这两个方法的原料都是分子式为（Ⅰ）的碱。因此，基于现有方法，为了形成盐酸必须首先制备质量合乎要求的分子式为（Ⅰ）的碱。根据上面引证的已公布德国专利申请2，734，070号的实例24（第68页）这种碱的制备方法是，首先分子式为（Ⅱ）的2-[（2-氨乙基）-硫甲基]-5-二甲氨甲基呋喃与分子式为（Ⅲ）的1，1-二（甲硫基）-2-硝基乙烯，在乙腈溶液中，在回流温度下反应14小时，然后，除去溶剂并以甲醇溶液回流沸腾此粗蒸馏残余物[以下，该方法称作文献法“A”）。根据说明书，产率为79.9%。该方法的值得重视的不足之处在于，此两步反应的第一步是特征的。另一不足之处与最后产物有关，上面引证的已公布德国专利申请的实例15（第61页），虽然，在产率和分子式为（Ⅰ）碱的质量方面显示出其意义，然而并未给出重结晶的提取条件。

研究该篇德国专利申请实例24叙述的方法发现，按照这个方法，第一步形成非常不纯的可用分子式（Ⅳ）表征的油状产物，而按照此实例叙述的方法，由此产物不能获得质量适合于制备分子式为（Ⅰ）的碱的盐酸盐所要求的分子式为（Ⅰ）的碱。

[根据我们的实验，应用上面实例叙述的方法所得的分子式为（Ⅳ）的粗产物，必须经既费事又麻烦的方法（例如，柱层析分离）提纯，并且产物损失很高]。我们进而发现即便用纯的分子式为（Ⅳ）的化合物，通过实例24叙述的方法，也不能制备质量满足上面要求的分子式为（Ⅰ）的碱。

制备分子式为（Ⅰ）的碱的另一方法报告于匈牙利专利申请1827/83号（公布号为T/31115）中，根据这一方法，分子式为（Ⅸ）的化合物，在质子结合剂存在下，以重金属盐，例如硝酸银或氯化亚铜转化为分子式为（Ⅴ）的1-甲基-3-硝基乙烯酮亚胺（keteneimine），此乙烯酮亚胺与分子式为（Ⅱ）的碱起加成反应得到分子式为（Ⅰ）的碱。

O₂N-CH＝C＝N-CH₃（Ⅴ）

这篇专利申请有两个实例，但是，没有一个实例谈到产率。[分子式为（Ⅰ）的粗碱的提纯方法也没有报告]。在下文中，通称此方法为文献法“B”。关于所得产物的鉴定和质量问题，援引了光谱实验，但是，并未具体说明。另一方面，据说所得的碱与已公布的德国专利申请2，734，070号实例15制得的阮尼替酊碱一致，然而，根据我们自己的研究，后一种碱不适宜于制备纯度满意的阮尼替酊盐酸盐。

本发明的目的是提供一种制备分子式为（Ⅰ）的碱及其盐酸盐的方法，本法能够高产率的生产这些化合物，并以简单的方式投入工业生产。

业已发现，这一目的完全可以达到。其方法是，通式为（Ⅵ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-氨基-1-（取代硫基）-2-硝基乙烯，以简单的方式高产率地就地转化成分子式为（Ⅶ）的1-｛2-[5-二甲氨甲基-2-（呋喃甲硫基）-乙基]｝-3-硝基乙烯酮亚胺，然后，分子式为（Ⅶ）的乙烯酮亚氨与甲胺反应。

其中

R代表任意的取代烷基或氧代烷基以及芳基，芳烷基或氧代芳烷基。