[其他]6-氯-N-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯骈-氮漆环之制法

说明书

本发明有关6-氯-N-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯骈-氮柒环之新颖制法。公开此化合物可用作a₂拮抗剂，其药理作用与广范围有利于心血管活性有关；此化合物尤可用作抗高血压剂(美国专利4,465,677)。

上揭专利案中，标题化合物制法是藉著于弗利列-克里夫(Friedel-Crafts)条件下环化N-甲基-N-(2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-氯乙胺盐酸盐而得；此环化步骤是使用路易士酸如氯化铝于氯化铵熔融物中而进行的。

美国专利案4,251,660及4,200,754揭示四氢异喹啉之制法，二专利案均采氯化铝作环化剂。′660专利所教示之反应是于无有机溶剂存在下进行的，而′754专利教示之反应是以习知的弗利列-克里夫溶剂，亦即二氯甲烷，四氯乙烯或二氯乙烷而进行的。弗利列-克里夫反应中其它的熟知溶剂为硝基苯或萘烷。

以上制程中采用习知溶剂或熔融物之方法试图用以制备6-氯-N-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯骈-氮柒环时，皆证实无法满意地商业化。此等先行技艺方法导致产率极差，由相对地无产率至约25％，并产生不合意的异构物及其它杂质。

除以上习知的弗利列-克里夫溶剂外，亦曾尝试用氯化的有机溶剂如一氯苯及二氯苯，结果所得产率低。

本发明之新颖方法，使用三氯作溶剂是先行技术所未预期的。本法有选择地生产合意的6-氯异构物，产率高于90％，而几乎没有异构化，如形成7-氯异构物。不象习知的弗利列-克里夫溶剂会异致分解成液态和固态的黑色物质，采用三氯苯则未见分解且几乎呈稳定产率。本法纯净，易配合商业规范。此外，本法与先行技艺方法比较，可发挥成本的效率，产率亦显著地提高。

本发明之化学方法由如下反应表示之。

依据上法，N-甲基-N-〔2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-羟乙胺(式I)以氯化剂(如五氯化磷于三氯苯)氯化并就地转化为N-甲基-N-〔2-(2 ′-氯苯基)乙基〕-2-氯乙胺之盐酸化物(式II)；不用分离而藉将氯化铝加入反应混合物中直接转化为N-甲基-6-氯苯骈-氮柒环之盐酸化物(式III)。此反应于约180℃至215℃(回流温度)温度下进行约3至8小时，反应时间取决于如温度，压力及氯化铝浓度等条件。施加压力允许有更高浓度之氯化铝可为原来的四倍以上因而大大地缩短反应时间。优异地，此压力大于二大气压。以碱水液处理后自盐酸盐所得游离碱藉蒸馏，继以转为盐酸盐并自甲醇-乙酸乙酯中再结晶而纯化。

反应混合物可方便地并任意地藉技艺界已知方法处理完全，最常见的方法包括淬冷反应混合物，去除铝盐，继之萃取及纯化最终产物。

本发明方法可成功地采用三氯苯异构物而进行，例如若使用1，2，4，；1，2，3；或1，3，5三氯苯异构物或其混合物作溶剂，反应可如所预期  进行。优异地，采用技术级1，2，4异构物，因其熔点最低(17℃)而具有最大的液态工作范围。

环化剂为氯化铝，形成弗利列-克里夫复合物，又环化成合意的产物。可用化学计算量之氯化铝。实际上与起始料(式I)相比，应采用约2.4至3莫耳当量之氯化铝；过量氯化铝对反应无害。

下例例示本发明的方法而不得视为限制之。

实例

121 1，2，4-三氯苯及19.5kg(75.0m)N-甲基-N-(2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-羟乙胺混合物于20-30℃温度下搅动，得均质溶液；加入五氯化磷7.2kg(34.6m)，温度调整至110℃。    

以上含N-甲基-N-〔2-(2′-氯苯基)乙基〕-2-氯乙胺之溶液中徐加24.4kg(18.3m)氯化铝，同时将温度保持在95°至110℃间；然后将反应调整至205℃回流温度历6小时

在搅拌的情况下，用酸性水溶液混合物(450l H₂O，18l HCl)使反应淬冷80℃，冷却二小时以上，使淬冷液沈降，分离三氯苯层。

淬冷水液以甲苯(120l)分层，二相混合物以50％氢氧化钠溶液调整至PH值至少为11。

水相以甲苯(120ml)萃取，分离各相；抛弃水洗液，分段蒸馏甲苯相。在甲苯除去后，于134°-143℃炉温及126°-140℃蒸气温度于15-20托(压力)收集馏液，得91％产率的6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯骈-氮柒环，呈游离碱。

上述油状碱于甲苯中以无水氯化氢处理，然后自甲醇/乙酸乙酯中再结晶得6-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯骈-氮柒环之盐酸盐，熔点为268-270℃(分解)。