[发明专利]一种黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂，其特征在于，具有式(I)所示的结构：

 式(I)；

其中：

R₁是、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；

R₂是H、甲氧基、、、 或。

2.一种如权利要求1所述的黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂的制备方法，其特征在于，当R₂是H、甲氧基、、或时，如式(II)所示的中间体在氢化钠存在的条件下与溴乙酸甲酯反应，生成如式(III)所示的中间体，如式(III)所示的中间体在羟胺钾甲醇溶液中水解，然后酸化，生成所述黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂；

 式(II)； 式(III)；

其中：R₃是H、羟基、甲氧基、或；R₄是H、、甲氧基、或。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当R₃为甲氧基时，如式(II)所示的中间体由如式(VII)所示的中间体在碳酸钾碱性条件下，与硫酸二甲酯反应获得；

 式(VII)。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当R₃为时，如式(II)所示的中间体由如式(VII)所示的中间体在碳酸钾碱性条件下，与4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐反应获得；

 式(VII)。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当R₃为时，如式(II)所示的中间体由如式(VII)所示的中间体在碳酸钾碱性条件下，与溴乙酸甲酯反应，然后碱性条件下水解再与吗啉缩合获得；

 式(VII)。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当R₃为H时，2,6-二羟基苯乙酮与羧酸R₁COOH反应生成如式(X)所示的中间体;在碱性条件下，如式(X)所示的中间体发生Baker-Venkataraman重排，生成如式(XI)所示的中间体；在冰醋酸/浓硫酸体系中，如式(XI)所示的中间体发生环合反应，生成如式(II)所示的中间体；

 式(X)； 式(XI)。

7.一种如权利要求1所述的黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂的制备方法，其特征在于，当R₂是时，如式(IV)所示的中间体在氢化钠存在的条件下与溴乙酸甲酯反应，生成如式(V)所示的中间体，如式(V)所示的中间体在羟胺钾甲醇溶液中水解，然后酸化，生成如式(VI)所示的中间体，如式(VI)所示的中间体在三氟乙酸酸性条件下脱去叔丁氧羰基基团，生成所述黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂；如式(IV)所示的中间体由如式(VII)所示的中间体在碳酸钾碱性条件下，与N-叔丁氧羰基-2-溴乙胺反应获得；

 式(IV)； 式(V)； 式(VI)； 式(VII)。

8.如权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，当R₃为羟基时，式(II)所示的中间体或式(VII)所示的中间体通过以下制备方法制备获得：

2,4,6-三羟基苯乙酮与羧酸R₁COOH反应生成如式(VIII)所示的中间体;在碱性条件下，如式(VIII)所示的中间体发生Baker-Venkataraman重排，生成如式(IX)所示的中间体；在冰醋酸/浓硫酸体系中，如式(IX)所示的中间体发生环合反应，生成如式(II)或式(VII)所示的中间体所示的中间体；

 式(VIII)； 式(IX)。

9.如权利要求1所述黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂以及其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备预防或治疗与氨肽酶活性异常相关的疾病的药物中的应用，所述与氨肽酶活性异常相关的疾病包括血液瘤或实体瘤，炎症，多发性硬化症，组织溃疡或组织溃疡性病症，牙周病，大疱性表皮松懈症或疟疾。

10.一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的的黄酮衍生物类氨肽酶N抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。