[发明专利]一种3,6-二氯偏苯三酸酐的合成方法

说明书

本发明提供一种3,6‑二氯偏苯三酸酐的合成方法，首先合成化合物3‑(羧基羰基)‑2,5‑二氯苯‑1,4‑二甲酸，然后该化合物在浓硫酸中脱羰缩合得到3,6‑二氯偏苯三酸酐。本发明提供一种更安全、更易操作的方案；更具备可大量制备的优势，以提高合成效率、降低成本。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种3,6-二氯偏苯三酸酐的合成方法。

背景技术

荧光标记技术起源于20世纪40年代，当时使用荧光标记抗体来检测相应的抗原。随着分子生物学、现代医学的发展以及各种先进荧光检测技术和仪器的应用，荧光标记作为一种新的、非放射性的标记技术越来越受到人们的重视，并取得了极为迅速的发展，继而广泛应用在细胞内外的物质检测、核酸的检测与疾病早期的诊断等，在生物学及医学研究领域里发挥了重要的作用。目前用于标记的荧光探针染料主要有荧光素类、罗丹明类、邻苯二甲醛类等化合物。其中荧光素及其衍生物在生物领域的研究中占有极其重要的位置，一直是生物分析领域研究的热点。荧光素类化合物因其具有高的摩尔吸光系数、激发和发射波长都在可见光区、在水中有较高的荧光量子产率、无毒、成本低等优点，而被广泛应用于杂交的探针、降解蛋白质的测序以及抗体标记等方。

3,6-二氯偏苯三酸酐是合成多种氯代荧光素（如TET、HEX和VIC等）的关键性前体，这些氯代荧光素已广泛用于寡核苷酸标记和DNA测序中。文献（Organic Process Research Development 2001, 5, 45-49；US2002142329A1和CN107754858A）公开报道了制备3,6-二氯偏苯三酸酐的方法，其化学反应路线如下：

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该方法以2,5-二氯对二甲苯为原料，在三氯化铝的催化下，通过傅-克乙酰化反应与乙酰氯反应生成1-(2,5-二氯-3,6-二甲基苯基)乙-1-酮；后者与高锰酸钾反应，被氧化生成3,6-二氯苯-1,2,4-三甲酸；该3,6-二氯苯-1,2,4-三甲酸固体直接在高温条件下脱水，生成3,6-二氯偏苯三酸酐。

上述方法存在以下不足：1）在高锰酸钾氧化阶段，需要对三个甲基进行彻底氧化，氧化剂耗用量大，产生的固废多；2）氧化反应的前期处于一个非均相反应体系，存在突然引发反应、短时间大量放热导致反应失控的安全隐患；3）在高温脱水阶段，采用对固体反应底物直接高温加热的非常规方法，不利于体系的传质传热，也不利于物料的转移，工艺的可操作性差，不利于放大量产。因此，有必要开发出一种新的合成方法，这对于消除安全风险、易于放大量产进一步提高产品的质量和收率、减少三废排放具有重要的经济意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种3,6-二氯偏苯三酸酐的合成方法，以2,5-二氯对二甲苯（式I）为起始原料，包括步骤：

（1）在催化剂的催化下，于溶剂中，使2,5-二氯对二甲苯（式I）与草酰氯单酯（式II）发生傅-克酰基化反应，生成2-(2,5-二氯-3,6-二甲基苯基)-2-氧亚基乙酸单酯（式III）。

其中R代表烷基，例如甲基或乙基。

（2）于溶剂中，式III所示化合物的酯基先被水解，以羧酸盐的形式溶于水相，形成均相体系，然后控制反应温度，分批加入氧化剂进行氧化反应，生成3-(羧基羰基)-2,5-二氯苯-1,4-二甲酸（式IV）的羧酸盐，将反应液进行过滤、调酸游离等后处理，得到3-(羧基羰基)-2,5-二氯苯-1,4-二甲酸（式IV）。

（3）于溶剂体系中，式IV所示化合物在一定的温度下进行脱羰缩合反应，生成3,6-二氯偏苯三酸酐。