[发明专利]绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种绿原酸‑黄芹素偶合物及其制备方法和应用。该绿原酸‑黄芹素偶合物具有通式I或通式Ⅱ所示结构，对绿原酸结构中的活性羧酸部位进行化学修饰，偶联上活性分子黄芹素，通过抗炎/降尿酸双重作用增强药效；为了找到活性强、稳定性更好的绿原酸衍生物，将其结构中的酚羟基和醇羟基等部位进行保护，增强药物在体内的代谢稳定性。本发明的绿原酸‑黄芹素偶合物的合成方法简单高效，且相对于原有药物而言，具有增加脂溶性及稳定性、改变吸收性能、提高药效和降低毒性等特点。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和应用。

背景技术

目前的抗痛风药物主要包含黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药以及抗炎药三大类。黄嘌呤氧化酶抑制剂和促尿酸排泄药主要用于降低尿酸水平，抗炎药则用于痛风急性发作期，二者单独使用时对于急性痛风治疗效果较差。降尿酸药物和抗炎药联合应用时才能对急性痛风治疗发挥较好的效果。

绿原酸具有良好的抗炎活性，对炎症相关性疾病具有良好的防治作用，如对奶牛乳腺炎有明显的治疗效果，也可通过抑制透明质酸酶的活性起到抗炎作用。绿原酸可有效抑制NLRP3炎性小体活化，对于急性痛风的防治具有良好潜力。绿原酸较差的稳定性和药代动力学性质限制了它的临床应用，因而常常对绿原酸进行结构修饰来提高稳定性和抗炎活性，如1-位羧基乙酯化产物及3,5-位双咖啡酰基取代的绿原酸衍生物，其抗炎活性较绿原酸均有所提高。

黄酮化合物具有抗氧化、抗菌、抗病毒和抗癌等作用。黄酮化合物抑制XOD(黄嘌呤氧化酶)降低血清尿酸水平已得到较为详尽的研究，其中黄芹素、槲皮素、桑色素等黄酮化合物对XOD均具有很强的亲和力，是一类良好的天然XODI(黄嘌呤氧化酶抑制剂)。与非布索坦等化学小分子XODI相比，黄酮类XODI活性良好且毒副作用小，但黄酮类化合物较差的理化性质和药代性质限制了其在痛风治疗中的开发和应用，通过化学修饰对黄酮化合物进行改造优化其成药性对于扩展黄酮类化合物在痛风治疗中的应用具有重要意义。

鉴于绿原酸良好的NLRP3抑制活性及其在急性痛风治疗中的应用潜力和黄酮类化合物良好的XOD抑制活性，本发明根据药物拼合原理，设计并合成一类通过不同连接链连接的绿原酸-黄芹素偶合物。

发明内容

本发明目的在于提供一种绿原酸-黄芹素偶合物及其制备方法和在痛风治疗中的应用。本发明中的绿原酸-黄芹素偶合物具有良好的XOD和NLRP3抑制活性，表现出良好的痛风治疗效果。本发明的绿原酸-黄芹素偶合物的合成方法简单高效。本发明提供的绿原酸-黄芹素偶合物，相对于原有药物而言，具有增加脂溶性及稳定性、改变吸收性能、提高药效和降低毒性等特点。

本发明的绿原酸-黄芹素偶合物是具有通式I或通式Ⅱ所示结构的化合物:

，，

其中：R₁和R₂可以相同或不同，分别为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基、C(O)-胺基中的任意一种；

R₃和R₄可以相同或不同，分别为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基、C(O)-胺基中的任意一种；

通式I中：m = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14，n = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

通式Ⅱ中，m = 1、2、3、4、5或6；n = 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。

本发明提供了一种绿原酸-黄芹素偶合物制备方法，其过程如下：