[发明专利]一种氟苯尼考的制备方法

说明书

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种氟苯尼考的制备方法，包括以下步骤：（1）以环合物为原料，加入二氯甲烷和氟化剂后搅拌、升温，经过反应得到产物料液；（2）取步骤（1）的产物料液，降温后调pH，加入异丙醇升温、过滤，收集的滤液经降温待析出晶体后，降温、过滤得到氟苯尼考粗品和滤液；（3）取步骤（2）中的氟苯尼考粗品，加入异丙醇后调pH、升温、加入活性炭，保温过滤，收集的滤液经过降温析出晶体后继续保温一段时间，降温、过滤，得到氟苯尼考精品；（4）取步骤（2）中的滤液，加入光气，待反应结束后蒸馏，得到氟化剂。利用该方法提高了目的产物的摩尔收率，参与反应的氟化剂可以回收套用，降低了副产物处理成本。

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种氟苯尼考的制备方法。

背景技术

氟苯尼考是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好，能通过血脑屏障，且与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不与人类用药形成交叉耐药性，对许多细菌具有抑制作用，用于治疗或预防牛和鱼等动物的细菌感染性疾病（牛和猪呼吸道疾病）。目前，氟苯尼考的制备方法包括以下几种：（1）以甲砜霉素为原料，硫酰氟气氛中，通过不经分离的一锅法环化、重排、脱羟氟代、开环的连续过程制备氟苯尼考，该方法选用硫酰氟作为脱羟氟代试剂替代现有大部分工艺中所采用的石川试剂，避免产生大量难以回收套用的石川试剂骨架，但是硫酰氟反应后副产物为硫酸，对反应设备的要求比较高，反应过程中需要一直处于硫酰氟气氛中，生产过程中存在的问题比较大，不适合大规模生产。（2）以甲砜霉素为原料，通过DAST试剂（二乙基氨基三氟化硫）在含有噁唑啉环的伯醇上进行脱羟氟化，但是DAST试剂选择性很差，会使底物中的另一个羟基结构也发生脱羟氟化，生成了副产物，降低了生产效益。（3）氟化工艺广泛使用的是石川试剂进行脱羟氟化，但是石川试剂反应后会生成大量的副产物N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺，其回收套用难度较高，使得企业生产在环保和后处理方面有较大压力。因此针对上述问题，有必要开发一种氟苯尼考的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种氟苯尼考的制备方法，利用该方法可以大大提高产物的收率，减少了对环境的污染和后处理的压力，工艺步骤较少，适合工业生产。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：

（1）以结构式一的环合物为原料，加入二氯甲烷和结构式二的氟化剂后搅拌、升温，经过反应得到含有如结构式三的产物料液；

结构式一， 结构式二，结构式三；

（2）取步骤（1）中含有结构式三的产物料液，降至室温后调pH，加入异丙醇升温、保温过滤，收集的滤液经过降温待析出晶体后继续保温一段时间，降温、过滤得到氟苯尼考粗品和滤液；

（3）取步骤（2）中的氟苯尼考粗品，加入异丙醇后调pH、升温、加入活性炭，保温过滤，收集的滤液经过降温析出晶体后继续保温一段时间，降温、过滤，得到氟苯尼考精品；

（4）取步骤（2）中的滤液，加入光气，控制反应温度和反应时间，待反应结束后蒸馏，得到步骤（1）中如结构式二的氟化剂继续参与反应。

作为一种改进的技术方案，步骤（1）中氟化剂、环合物和二氯甲烷按照摩尔比1.2-1.5:1:7-8的比例加入。

作为一种改进的技术方案，步骤（1）中升温至90-100℃，反应2-3h。

作为一种改进的技术方案，步骤（2）中调pH至7-8，加入60wt%的异丙醇后升温至60-70℃，保温反应2h，待析出晶体后继续保温40min，降温至5℃后过滤。

作为一种改进的技术方案，步骤（3）中氟苯尼考粗品和异丙醇按照质量比1:1.5-3的比例加入，且所述异丙醇的质量浓度为60wt%。

作为一种改进的技术方案，步骤（3）中加入异丙醇后调pH至7-8，升温至60-70℃，保温35-35min后过滤，收集的滤液降温析出晶体后保温1h，降温至5℃过滤。