[发明专利]一种4-苯硫基-1,2-苯二胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑苯硫基‑1,2‑苯二胺的制备方法，涉及4‑苯硫基‑1,2‑苯二胺合成技术领域，原料2‑硝基‑4‑硫氰基苯胺经铁粉还原生成的4‑硫氰基邻苯二胺碱性比2‑硝基‑4‑硫氰基苯胺碱性强，增加反应的选择性和反应速率，原料利用率高，从而增加产品的收率。

技术领域

本发明涉及4-苯硫基-1,2-苯二胺合成技术领域，具体涉及一种4-苯硫基-1,2-苯二胺的制备方法。

背景技术

4-苯硫基-1,2-苯二胺是生产芬苯达唑的关键中间体。芬苯达唑又名苯硫咪唑，化学名为5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种苯并咪唑类驱虫药，70年代由Hoechst公司研制成功。芬苯达唑具有广谱、高效、低毒、耐受性好、安全范围广、适口性好等优点。对动物胃肠道的蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和园线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，特别是对网尾线虫、片形吸虫、矛形双腔吸虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用，是现代畜牧业首选的驱虫药物。

目前，4-苯硫基-1,2-苯二胺的合成多采用5-氯-2-硝基苯胺与苯硫酚或苯硫酚钠缩合并还原的方式制得。该方法中原料5-氯-2-硝基苯胺比较昂贵，因此使用该工艺生产4-苯硫基-1,2-苯二胺的成本较高，不经济。

中国专利CN102241635A公开了一种苯并咪唑类驱虫药苯硫咪唑的制备方法，使用对二氯苯为原料，进行硝化、胺化、缩合、还原的工艺路线，同样可以得到4-苯硫基-1,2-苯二胺，但是该反应在缩合步骤是通过加成-消除机理进行的，反应物4-氯-2-硝基苯胺受苯硫酚负离子亲核试剂进攻，生成负离子中间体后经消除在同位置上的氯后生成4-苯硫基-2-硝基苯胺，但反应中生成负离子中间体时由于硝基在进攻位点的间位无法起到稳定负离子中间体的作用，导致该反应难以进行，反应条件苛刻，反应收率低，反应时间长。

张玉杰（西北药学杂志，1988,3（1）：27-28）报道了以间氯苯胺为原料，通过酰化、硝化、缩合、还原反应制备4-苯硫基-1,2-苯二胺。但该路线使用的间氯苯胺价格贵，合成工艺路线较长，生成成本高。

中国专利CN109467535A中公开了一种4-苯硫基-1,2-苯二胺的合成方法。该方法是以间二溴苯或间二氯苯为原料经过硝化反应和胺化反应得到5-溴-2-硝基苯胺或5-氯-2-硝基苯胺，然后经过在苯硫酚或苯硫酚钠中缩合，再还原得到4-苯硫基-1,2-苯二胺。该合成工艺，产生的废盐量多，原料价格贵，生产成本高。

美国专利US20160108002A1中公开了一种用于识别隧道的通用阅读器分子，同样可以合成制备出4-苯硫基-1,2-苯二胺。其方法为以2-硝基-4-硫氰基苯胺为原料，与氢氧化钾反应制备3-硝基-4-胺基苯硫酚，然后和溴苯在二氯甲烷中反应生成4-苯硫基-2硝基苯胺，最后经亚硫酸氢钠还原得4-苯硫基-1,2-苯二胺。这种方法在2-硝基-4-硫氰基苯胺与溴化物反应过程中收率低，且三废处理困难，不适合工业生产。

中国专利CN108299259A中公开了一种4-苯硫基-1,2-苯二胺的合成方法。其方法为以2-硝基-5-巯基苯胺为原料以碳酸钾为催化剂在卤苯（氯苯或溴苯）中在回流条件下反应，然后降温结晶析出2-硝基-4-苯硫基苯胺，后经加氢还原得4-苯硫基-1,2-苯二胺。该方法避免了高毒性苯硫酚的使用，降低了设备和安全性的要求，但反应温度较高，耗能较多，且2-硝基-5-巯基苯胺价格昂贵，稳定性较差，保存和运输较为困难。

中国专利CN113185436A中公开了一种4-苯硫基-1,2-苯二胺的合成方法。其方法为以2-硝基-4-硫氰基苯胺为原料，与硫化钠水解反应生成3-硝基-4-胺基苯硫酚钠，然后与苯胺重氮盐进行缩合反应后得4-苯硫基-2-硝基苯胺，最后经加氢还原后得4-苯硫基-1,2-苯二胺。这种方法在3-硝基-4-胺基苯硫酚钠与苯胺重氮盐反应中产生杂质多，物料纯化难度大，收率低。