[发明专利]一种双重葡萄糖响应水凝胶及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种双重葡萄糖响应水凝胶及其合成方法与应用，属于生物医药材料技术领域。本发明的双重葡萄糖响应水凝胶，包括以下原料：含有氨基和苯硼酸基官能团的高分子材料、含有醛基和羟基官能团的高分子材料、葡萄糖氧化酶、过氧化物酶和药物(胰岛素等降糖药物)。本发明的双重葡萄糖响应水凝胶能对葡萄糖浓度变化做出快速响应并精确控制胰岛素的释放，具有pH和葡萄糖双重响应性、可注射性、自修复性，能同时包封药物和细胞，并持续可控释放药物，且细胞生长状态良好。

技术领域

本发明涉及生物医药材料技术领域，特别是涉及一种双重葡萄糖响应水凝胶及其合成方法与应用。

背景技术

糖尿病已经成为社会健康问题之一，严重威胁着人类的健康。目前，糖尿病的主要治疗方法是胰岛素注射，多次注射胰岛素的确可以维持基础的胰岛素水平，但这种治疗方式给患者带来了很大的负担，包括注射时的痛楚，注射后短时间内的低血糖效应，饮食的节制以及无止尽的医院之行等。应糖尿病治疗的需要，胰岛素自我调节给药体系成为近几年的研究热点，其中生物降解高分子体系，尤其是生物降解“智能”水凝胶，在药物控制释放领域具有十分重要的意义，引起了研究者们极大的关注。葡萄糖浓度是临床上检测糖尿病的重要参数，因此葡萄糖响应性体系在发展胰岛素自我调节给药系统方面十分有用，为构筑人造胰腺提供了可能，在糖尿病的治疗方面具有十分重要的应用前景。

目前，葡萄糖响应材料基本基于三类葡萄糖响应元素，即葡萄糖氧化酶(GOX)、葡萄糖结合蛋白和硼酸基化合物。GOX可以氧化葡萄糖产生葡萄糖酸和过氧化氢，通常与pH响应的水凝胶或金属有机框架结合，实现葡萄糖响应的胰岛素释放。与GOX体系相关的问题是，葡萄糖氧化过程中过氧化氢的产生和氧气不足会导致酶活性降低，从而影响葡萄糖响应性能。葡萄糖结合蛋白，通常包括凝集素(如刀豆素A)，可以与葡萄糖可逆相互作用，并嵌入水凝胶中形成人工胰腺支架。以苯硼酸为例，基于硼化物的化学结构可以与含二元醇的分子(包括葡萄糖)发生可逆反应，形成硼酸酯连接。尽管以此为基础的葡萄糖响应体系在胰岛素的控制释放和血糖水平控制方面具有较大的潜力，但目前文献报道的基于葡萄糖响应性体系的糖尿病治疗技术受到包括响应时间滞后和胰岛素释放量不够精确等限制，严重影响了糖尿病治疗效果。由于糖尿病患者的血糖水平呈动态变化趋势，这些局限性会导致血糖水平控制不到位，从而导致高血糖和低血糖。因此，开发对葡萄糖浓度变化具有高灵敏性和快速响应性的药物递送系统在糖尿病治疗中十分迫切和重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种双重葡萄糖响应水凝胶及其合成方法与应用，以解决上述现有技术存在的问题。

本发明以含有氨基和苯硼酸基官能团的高分子材料、含有醛基和羟基官能团的高分子材料、葡萄糖氧化酶、过氧化物酶和药物为原料，在体系中结合两种葡萄糖响应单元，制备得到一种对葡萄糖浓度变化具有高灵敏和快速响应性的水凝胶(图5、图8)，能够精确控制降糖药物如胰岛素的释放，使高血糖小鼠在较长时间内维持小鼠血糖水平在正常范围内。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明的技术方案之一：一种双重葡萄糖响应水凝胶，包括以下原料：含有氨基和苯硼酸基官能团的高分子材料、含有醛基和羟基官能团的高分子材料、葡萄糖氧化酶、过氧化物酶和药物；

所述药物为降糖药物。

进一步地，所述含有氨基和苯硼酸基官能团的高分子材料为天然或合成高分子材料；所述含有醛基和羟基官能团的高分子材料为天然或合成高分子材料。

进一步地，所述含有氨基和苯硼酸基官能团的高分子材料包括苯硼酸修饰的壳聚糖衍生物、苯硼酸修饰的聚氨基酸中的任意一种。

进一步地，所述含有醛基和羟基官能团的高分子材料包括醛基封端聚乙二醇和聚乙烯醇组合、氧化葡聚糖、氧化壳聚糖、氧化透明质酸中的任意一种。

进一步地，所述过氧化物酶包括CAT、HRP、超氧化物歧化酶中的任意一种。