[发明专利]针对CLL1的抗体及其用途

说明书

本文公开了针对CLL1的抗体及其用途，特别是针对CLL1的单克隆抗体、针对CLL1和CD3的双特异性抗体、包含编码抗体的核苷酸序列的核酸、包含核酸的载体、以及包含核酸或载体的宿主细胞。还公开了包含抗体的药物组合物和缀合物，以及使用抗体的治疗方法。

技术领域

本发明涉及针对CLL1的抗体，以及此类抗体的用途，特别是它们在癌症治疗中的用途。

背景技术

C型凝集素样分子-1 (CLL1，也称为CD371)是一种31 kDa的蛋白质，属于C型凝集素样受体家族V组。编码CLL1的人类基因映射到12p13，位于NK基因复合体中，其中包括NKG2R、低密度脂蛋白受体1 (LOX-1)和β葡聚糖受体(BGR)。CLL1与LOX-1和BGR高度同源。细胞外特征表明CLL1是II型跨膜糖蛋白，由具有6个N-糖基化位点和一个跨膜区的单个细胞外碳水化合物识别结构域组成。在造血树中，CLL1主要表达于几乎所有的粒细胞和单核细胞，约占粒细胞和单核细胞前体细胞的61.8%；占祖细胞的41.6%和HSC的仅2.5%，而不在T、B、NK细胞和红细胞及其前体细胞中表达。CLL1还在嗜碱性、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和骨髓DC上表达。事实上，正常造血中最早的CLL1⁺细胞是CMP，而CLL1⁺亚群促进骨髓单核细胞谱系的集落生长。相反，CLL1存在于大多数原发性急性髓系白血病(AML)中，比例从77.5%到92%不等。更重要的是，CLL1可以作为白血病干细胞(LSC)的标志物，而LSC被认为是白血病复发的根源。CLL1还在骨髓增生异常综合征(MDS)和慢性粒细胞白血病(CML)细胞上表达。在细胞系方面，具有CLL1高表达的HL-60、THP-1、U937有利于选择作为研究的靶细胞。

CLL1在白血病和淋巴瘤细胞等癌细胞中的高表达显示了其潜在的肿瘤治疗能力。

发明内容

本公开提供了靶向CLL1或其抗原结合片段的新型抗体，其可以是单克隆抗体或双特异性抗体的形式，如双特异性T细胞接合剂(BiTE)。多种功能测定已经证明了抗体的有效抗肿瘤作用。

在一个方面，本公开提供了特异性结合CLL1的抗体或其抗原结合片段，其包含轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)，其中VL包含分别具有如SEQ ID NO: 1-3所示氨基酸序列的LCDR 1-3，并且VH包含分别具有如SEQ ID NO: 6-8所示氨基酸序列的HCDR 1-3。

在本文公开的抗体或其抗原结合片段的一些实施方案中，VL包含与SEQ ID NO: 4具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性的氨基酸序列，并且VH包含与SEQ ID NO: 9具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中,VL包含与SEQ ID NO: 11具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性的氨基酸序列，并且VH包含与SEQ ID NO: 12具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%的序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含如SEQ ID NO: 4所示的氨基酸序列并且VH包含如SEQ ID NO: 9所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL包含如SEQ ID NO: 11所示的氨基酸序列并且VH包含如SEQ ID NO: 12所示的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗体是鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施方案中，抗体属于选自IgG、IgA、IgM、IgE和IgD的同种型。在一些实施方案中，抗体属于选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的亚型。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fv、scFv和ds-scFv。