[发明专利]包含胆固醇琥珀酸单酯的核酸脂质纳米颗粒组合物及其用途

说明书

本发明涉及包含胆固醇琥珀酸单酯的核酸脂质纳米颗粒组合物及其用途。一种核酸脂质纳米颗粒组合物，其包括可电离脂质、辅助脂质、结构脂质、聚合物结合的脂质和核酸，所述结构脂质包括胆固醇琥珀酸单酯。与胆固醇相比，胆固醇琥珀酸单脂能够显著提高脂质纳米颗粒的核酸递送效率，从而提高核酸分子的治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种包含胆固醇琥珀酸单酯的核酸脂质纳米颗粒组合物和药物制剂及其用途。

背景技术

胆固醇琥珀酸单酯是一种常见的酸性胆固醇酯，其具有对pH的敏感性，可广泛用于多种药物制剂中，如脂质体（liposome）等，但是目前没有报道其可以用于脂质纳米颗粒（LNP）中。

脂质体与LNP相比，虽然从制剂组分上比较类似，但是脂质体包裹的多为小分子，LNP主要包裹核酸药物，核酸药物由于带有负电荷性，因此为了让核酸药物与LNP结合，需要采用阳离子脂质（可电离脂质）来作为核心辅料。此外，由于包裹材料的不同导致脂质体和LNP在结构上也有区别。LNP的经典组成成分包括可电离脂质、辅助脂质、结构脂质和聚合物结合的脂质等，常见的结构脂质为胆固醇。

本发明通过在结构脂质中包含胆固醇琥珀酸单酯，发现其与胆固醇相比有增强LNP转染效果的作用。

发明内容

本发明提供一种包含胆固醇琥珀酸单酯的核酸脂质纳米颗粒组合物和药物制剂，与胆固醇相比，胆固醇琥珀酸单脂能够显著提高LNP的核酸递送效率，从而提高核酸分子的治疗效果。

第一方面，本发明提供了一种核酸脂质纳米颗粒组合物，其包含脂质载体和核酸，所述脂质载体包含可电离脂质、辅助脂质、结构脂质和聚合物结合的脂质，所述结构脂质包括胆固醇琥珀酸单酯。

在一些实施方案中，所述可电离脂质为选自4-(N,N-二甲基氨基)丁酸（二亚油基）甲酯 DLin-MC3-DMA（简称为MC3）、((4-羟基丁基)氮杂二烷基)双(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)ALC-0315、1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DLinDMA、1,2-二油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DODMA、DLin-MC2-MPZ、2,2-二亚油基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧环戊烷DLin-KC2-DMA、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷DOTAP、1,1’-(2-(4-(2-((2-(双(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮烷二基)二-十二烷-2-醇C12-200、3β[N-N’N’-二甲氨乙烷)-氨甲酰]胆固醇DC-Chol和N-[1-(2,3-二油酰氯)丙基]-N,N,N-氯化三甲胺DOTMA中的至少一种。

在一些实施方案中，所述可电离脂质为选自4-(N,N-二甲基氨基)丁酸（二亚油基）甲酯 DLin-MC3-DMA和((4-羟基丁基)氮杂二烷基)双(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)ALC-0315中的至少一种。

在一些实施方案中，所述辅助脂质为选自1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺DOPE、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DSPC、二油酰基磷脂酰丝氨酸DOPS、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸DSPS、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DSPE、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸DPPS、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DPPC、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DOPC、二棕榈酰磷酯酰甘油DPPG、油酰磷脂酰胆碱POPC、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺POPE、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DPPE、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DMPE、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE和1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺SOPE中的至少一种。

在一些实施方案中，所述辅助脂质为选自1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺DOPE和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DSPC中的至少一种。