[发明专利]一种乏氧调节药物递送系统、其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种乏氧调节药物递送系统、其制备方法和应用。本发明的乏氧调节药物递送系统可以实现肿瘤深部穿透、改善胶质瘤乏氧状态和靶向GSCs，并达到GSCs杀伤和抑制GBM生长的作用，为未来对GBM药物的开发和运用提供理论依据。

技术领域

本发明属于纳米药物领域，具体涉及一种乏氧调节药物递送系统、其制备方法和应用。

背景技术

胶质瘤(Glioma，GBM)是一类恶性程度极高的脑部恶性肿瘤，其中位生存期仅仅15个月。在GBM的治疗中，常因为其手术切除不彻底和对化疗药物的耐受，造成肿瘤的复发，从而严重威胁患者的生存质量。在GBM中，存在一类数量很少的胶质瘤干细胞(Glioma stemcells，GSCs)，约占1％-2％。这类细胞是GBM的起始细胞，具有去分化的特点。除此之外，GSCs在GBM细胞的恶性生长，迁移，耐药以及肿瘤的复发等方面都具有重要作用。因此，如何克服GBM中GSCs的生长是GBM治疗的重要方向。既往研究表明，GSCs的去分化状态主要依靠GBM的乏氧微环境来维持，在体外乏氧环境中培养肿瘤细胞后，肿瘤干性增强，肿瘤干细胞(Cancer stem cells，CSCs)标志物显著上调。因此将改善乏氧微环境作为辅助手段，可能促进GSCs对化学治疗的敏感性。除此之外，GSCs常常位于肿瘤的深层组织，化疗药物难以渗透和到达，对GSCs的杀伤作用十分有限，因此寻找新的药物载体来辅助化疗药物在肿瘤深层的渗透作用也至关重要。

针对肿瘤的乏氧微环境，BSA-MnO₂载药体系能依赖于肿瘤酸性和过氧化氢富含的特点，来实现MnO₂的催化产氧。同时，由于BSA中存在输水腔，可以将抗GSCs的化疗药物装载在其中，实现了以产氧为辅助手段的GSCs化疗增敏作用。但是，BSA-MnO₂载药体系对GSCs的治疗仍然还存在一些局限性。例如，BSA-MnO₂对血脑屏障(Blood brain barrier，BBB)的通透能力以及对肿瘤深部的穿透能力有限。BBB是由血管内皮细胞、星形胶质细胞轴突等组成了一道屏障结构，能有效阻止中枢神经系统外的毒素进入脑组织，对脑组织具有保护作用。但是，在中枢神经系统疾病中，BBB也能抑制外周药物对脑部的输入，从而大幅降低药物的治疗效果。因此如何增加BSA-MnO₂载药体系对BBB的通透性在GBM的治疗中也至关重要。

小细胞外囊泡(Small extracellular veiscles，sEVs)是由各种细胞分泌的一类大小在50-150nm的具有脂质双分子层结构的细胞外囊泡。sEVs在肿瘤和正常组织细胞的信号传导和信息交流中具有重要作用。研究者发现，sEVs由于其BBB的通透能力，来源于中枢神经系统正常组织或病理组织的sEVs广泛分布于血液，尿液，脑脊液，唾液等体液中，并在中枢神经系统疾病的检测技术中发挥着重要作用。

因此，亟需提供一种具有良好透过血脑屏障的能力，能准确靶向中枢神经系统肿瘤，并能改善肿瘤乏氧微环境，产生MRI成像和肿瘤干细胞抑制的效果，对中枢神经系统肿瘤具有良好的抑制效果的药物递送系统，以克服现有技术中的缺陷，即传统载药体系虽然合成简便对肿瘤有一定的杀伤能力，但是其对肿瘤深层的穿透力以及在肿瘤干细胞抑制和对血脑屏障的通透性依然有限，因此在胶质瘤的治疗中也受到限制。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种乏氧调节药物递送系统、其制备方法和应用。本发明的乏氧调节药物递送系统可以实现肿瘤深部穿透、改善胶质瘤乏氧状态和靶向GSCs，并达到GSCs杀伤和抑制GBM生长的作用，为未来对GBM药物的开发和运用提供理论依据。

在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：

术语“GBM”是指：Glioma，胶质瘤。

术语“GSCs”是指：Glioma stem cells，胶质瘤干细胞。

术语“CSCs”是指：Cancer stem cells，肿瘤干细胞。