[发明专利]一种乏氧调节药物递送系统、其制备方法和应用

权利要求书

1.一种乏氧调节药物递送系统，其特征在于，所述乏氧调节药物递送系统包括：小细胞外囊泡和核心纳米颗粒，所述核心纳米颗粒是由抗肿瘤药物和BSA-MnO₂结合而成的纳米颗粒；

优选地，所述小细胞外囊泡和所述核心纳米颗粒的结合方式选自以下一种或多种：电穿孔、共孵育、超声、膜挤出，更优选为超声或膜挤出，最优选为超声；和/或

优选地，所述抗肿瘤药物和所述BSA-MnO₂的结合方式选自以下一种或多种：络合、静电吸附、化学键结合，更优选为络合或静电吸附，最优选为络合。

2.根据权利要求1所述的乏氧调节药物递送系统，其特征在于：

所述小细胞外囊泡的来源选自以下一种或多种细胞：M1巨噬细胞、肿瘤细胞、神经干细胞，优选为M1巨噬细胞或肿瘤细胞，最优选为M1巨噬细胞；和/或

所述抗肿瘤药物为抗肿瘤干细胞的小分子脂溶性药物，优选为对肿瘤干细胞标志物有抑制作用的小分子脂溶性药物，最优选为肿瘤干细胞标志蛋白BMI1的小分子抑制剂PTC209。

3.根据权利要求1或2所述的乏氧调节药物递送系统，其特征在于：

所述核心纳米颗粒的粒径为5～15nm，优选为6～13nm，更优选为7～12nm；

所述乏氧调节药物递送系统的粒径为50～200nm，优选为80～180nm，更优选为100～150nm；和/或

所述乏氧调节药物递送系统的载药形式选自以下一种或多种：电穿孔、共孵育、超声、膜挤出，优选为超声或膜挤出，最优选为超声。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的乏氧调节药物递送系统，其特征在于：

所述小细胞外囊泡和所述核心纳米颗粒的质量/体积比为50～400/1μg/mL，优选为200～400/1μg/mL，最优选为200/1μg/mL；和/或

所述抗肿瘤药物和所述BSA-MnO₂的质量/体积比为0.2～2/1mg/mL，优选为0.5～1.5/1mg/mL，最优选为1/1mg/mL。

5.制备权利要求1至4中任一项所述的乏氧调节药物递送系统的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)合成核心纳米颗粒；

(2)提取小细胞外囊泡；

(3)合成步骤(1)制备的核心纳米颗粒和步骤(2)制备的小细胞外囊泡，即得所述乏氧调节药物递送系统；

优选地，所述步骤(1)中，所述核心纳米颗粒的合成方法为水热法或化学键结合法，最优选为水热法；和/或

优选地，所述步骤(3)中，所述合成步骤(1)制备的核心纳米颗粒和步骤(2)制备的小细胞外囊泡的方法选自以下一种或多种：超声合成、共孵育，膜挤出，电穿孔，最优选为超声合成。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中包括以下步骤：在BSA溶液中依次加入MnCl₂·4H₂O和抗肿瘤药物，再加入碱性溶液调节pH值，恒温反应后即得所述核心纳米颗粒；

优选地，所述抗肿瘤药物和BSA-MnO₂的质量/体积比为0.2～2/1mg/mL，更优选为0.5～1.5/1mg/mL，最优选为1/1mg/mL；

优选地，所述碱性溶液选自以下一种或多种：氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，碳酸氢钠溶液，更优选为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，最优选为氢氧化钠溶液；

优选地，所述pH值为9～13，更优选为10～12，最优选为11；

优选地，所述恒温反应的温度为35～40℃，更优选为36～38℃，最优选为37℃；和/或

优选地，所述恒温反应的时间为1～4h，更优选为1.5～3h，最优选为2h。