[发明专利]一种T-705@MSN-RVG脑内药物递送载体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种T‑705@MSN‑RVG脑内药物递送载体及其制备方法，涉及分子生物药物载体技术领域，包括羧基介孔硅及包覆在羧基介孔硅内的法匹拉韦，所述羧基介孔硅的表面修饰有RVG多肽。本发明通过介孔硅微球包裹T‑705药物，能够使药物在脑内进行缓释，在体内能够实现缓慢并持续释放药物，从而长时间地抑制脑内病毒的复制，控制脑内病毒载量；本发明纳米颗粒释放药物抑制病毒复制，其细胞损伤的程度远低于3.3中纳米金棒所述，对脑内细胞来说，表现出更强的生物安全性；本发明未使用任何重金属或难以代谢消化的金属元素，介孔二氧化硅本身在体内会被缓慢代谢消化，从而减轻了肝肾的负担。

技术领域

本发明涉及分子生物药物载体技术领域，具体涉及一种T-705@MSN-RVG脑内药物递送载体及其制备方法。

背景技术

在病毒性疾病中，有许多病毒已被报道能够侵入中枢神经系统并引起神经系统疾病。在致病过程中，病毒的感染与复制会对脑内神经元细胞、星形胶质细胞或小胶质细胞造成严重损害，导致严重的脑水肿、脑炎、脊髓炎等病理变化。常见的嗜神经病毒包括水疱性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus，VSV)、寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)、单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)、狂犬病病毒(Rabies virus，RABV)以及最近报道重症急性呼吸综合征病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2)也存在神经嗜性，这些病毒长久以来严重危害了人类和动物的健康，造成了巨大的社会和经济损失。嗜神经病毒具有很强的致病性并且导致严重的神经系统疾病。个别嗜神经病毒，尤其是狂犬病病毒具有极强的致死率，患者被感染后一旦病毒颗粒进入中枢神经系统并开始复制后，患者发病几乎没有机会痊愈。在早期的研究中，从患病猪分离的冠状病毒也被报道能够感染中枢神经系统，导致严重的细胞损伤。

传统预防和治疗嗜神经病毒成分包括疫苗和抗病毒小分子药物，它们以促进宿主抗病毒天然免疫和适应性免疫以清除病毒粒子。根据以往的研究，嗜神经病毒的疫苗已得到广泛开发，包括DNA疫苗、纯化灭活病毒疫苗、mRNA疫苗和病毒载体疫苗。疫苗对大多数病毒性疾病都有很好的治疗效果，因为疫苗中的病毒免疫原蛋白可以刺激宿主产生中和抗体来消灭病毒。抗病毒化合物，例如利巴韦林、瑞德西韦和法匹拉韦，是广谱抗病毒药物，可通过作用于RNA聚合酶有效抑制病毒复制。然而，常规疫苗接种以及抗病毒药物治疗在预防和治疗嗜神经病毒感染中，由于体内递送效率的限制仍然存在一些局限性和挑战。对于传统方法的体内应用来说，病毒疫苗的抗原稳定性、药物的组织递送效率以及病毒靶向性递送效率都很大程度上限制了药物效果。

此外，除了传统预防和治疗嗜神经病毒感染的手段，目前比较常见的处理方式还有脑靶向性治疗，研究表明，狂犬病病毒糖蛋白膜外区具有一段29个氨基酸的多肽(Rabiesvirus glycopeptide，RVG，其序列为N端-YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG-C端)能够识别神经元细胞表面的乙酰胆碱受体，经过该多肽修饰的纳米颗粒在脑肿瘤的治疗中能够从外周血顺利进入中枢神经系统并靶向肿瘤细胞。鉴于RVG的此种特性，目前有技术构建了介孔二氧化硅、RVG、特异性适配体(靶向病毒)以及纳米金棒颗粒的复合纳米颗粒体系，该复合纳米颗粒体系如图1所示：该纳米颗粒由一层介孔二氧化硅包裹内层纳米金棒组成，其介孔硅表层修饰特异性适配体(靶向病毒)，RVG多肽(提高脑内递送效率)。并进行了小鼠模型中的靶向光热治疗研究，如图2所示，通过在小鼠尾静脉注射纳米颗粒，待递送至脑部后，通过近红外激光激发纳米颗粒的光热效应，产生热能，灭活病毒，在该研究中成功通过RVG的修饰提高了纳米颗粒的脑部递送效率，实现了靶向治疗。但是该技术也存在明显的缺点：

第一：其光热效应虽然能一定程度灭活病毒，但产生的热量会损伤大脑组织，包括神经元、胶质细胞等。脑内细胞经历此类损伤后，其造成的影响不可逆。

第二：纳米金棒其内部由金元素组成，属于难以代谢消化的成分，经历不断累积之后会损伤体内肝肾功能，同时损伤脑组织。