[发明专利]一种左卡尼汀粉针剂的制备方法

说明书

一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，它涉及化学药物制剂技术领域，本发明的目的是为了解决左卡尼汀粉针剂制备中存在的果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂，产生的左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率低问题。制备方法：制备缓冲液；将甘露醇、甘氨酸和乳糖溶于注射用水；加入左卡尼汀、果糖二磷酸钠，调节pH值至6.5～7.5；加入活性炭吸附，除碳过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，分装；真空冷冻干燥，得到左卡尼汀冻干粉。本发明实现了左卡尼汀粉针剂的右旋(D‑)‑肉碱产物降低的同时，还能够保证左卡尼汀粉针剂长期放置后的有效复溶，为工业化生产提供有利的支持。

技术领域

本发明涉及化学药物制剂技术领域，具体涉及一种左卡尼汀粉针剂的制备方法。

背景技术

卡尼汀(Carnitine，又称肉毒碱)有左旋(L-)、右旋(D-)和消旋(DL-)三种光学异构体形式，但只有左旋卡尼汀(简称左卡尼汀)具有体内生物活性，右旋(D-)-肉碱和外消旋化(DL-)-肉碱则会竞争性地抑制肉碱乙酰转移酶(CAT)和肉碱脂肪酰转移酶(PTC)的活性，阻碍细胞的脂肪代谢过程。左卡尼汀(L—carnitine，LC)：(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐，分子式为C7H15NO3，分子量为161.20，是一种白色结晶性粉末，有强引湿性，在水、乙醇中易溶，在丙酮、乙醚、苯中几乎不溶。左卡尼汀(又称左旋肉碱)广泛存在于哺乳类动物肌体组织内的天然物质，是哺乳动物能量代谢必需的营养物质，人类可从动物食品中摄取，也可自身合成，主要分布于人体心肌、骨骼肌中。左卡尼汀主要功能是促进脂类代谢，对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加脂类代谢、能量产生而提高组织器官的供能，尤其是心肌细胞、脑、肾脏等多组织器官，从而提高缺血缺氧的组织器官功能。

目前，市面上的左卡尼汀剂型为注射液和冻干粉针剂，上述剂型存在长期存放后，容易变色，颜色会发黄，多为左卡尼汀的右旋(D-)-肉碱含量增加降解后导致。而且，左卡尼汀制备的药液固含量较高，冷冻干燥的周期也较长，板层温度的逐渐升高，导致骨架及冻干微结构塌陷，影响了产品的质量，并导致长期放置后，骨架及冻干微结构延续塌陷，使得制剂复溶性能变差。

CN103976960B，一种注射用左卡尼汀冻干组合物及其制备方法，公开了通过添加果糖二磷酸钠冻干支撑剂，并采用乳酸调节药液pH最大限度的抑制左卡尼汀向右旋体副产物转化，避免了药物的降解，提高了制剂的稳定性。

CN110731944B，注射用左卡尼汀组合物的制备方法及其脂质体注射剂,公开了左卡尼汀与果糖二磷酸钠注射液配合使用，以果糖二磷酸钠代替甘露醇，并完整地完成了之后的活性炭吸附工艺及冻干工艺，改善左卡尼汀临床使用中容易变色的问题。通过调整注射用左卡尼汀组合物中左卡尼汀和果糖二磷酸钠的重量比例，减少注射用左卡尼汀组合物随板层温度升高逐渐加剧的骨架及冻干微结构塌陷的发生。

上述专利虽然采用果糖二磷酸钠作为支撑剂，以解决左卡尼汀冻干药剂的右旋(D-)-肉碱产物生成的问题。但是，二者采用果糖二磷酸钠完全代替甘露醇作为支撑剂。果糖二磷酸钠为非常用的左卡尼汀支撑剂，工业化大生产，果糖二磷酸钠是否能够达到理想的技术效果，是不确定的。而甘露醇已经经过了大量的生产应用验证，证明其是极好的药物赋形剂和结构改进剂，能够使物料多孔结构在干燥中和干燥后得以很好地保持，发生塌陷的可能性大大降低，从而保证了左卡尼汀药剂的长期稳定性。有鉴于此，为了解决右旋(D-)-肉碱产物生成的问题，以及适用于工业化大生产的问题，尝试将果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂制备左卡尼汀粉针剂，但是又出现左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率低等问题，长期放置后的左卡尼汀粉针剂复溶性能下降，不溶性微粒增加，澄清度降低导致品质不合格等现象，容易引起临床应用风险发生。对于该问题，需要一种新的解决技术，以提高左卡尼汀粉针剂的应用价值。

发明内容