[发明专利]MMAE关键中间体的制备方法、MMAE的制备方法和抗体偶联药物

说明书

本发明提供了一种MMAE关键中间体的制备方法、MMAE的制备方法和抗体偶联药物。该MMAE关键中间体的制备方法包括：步骤S1，将D‑丙氨酸类化合物和N,O‑二烷基羟胺盐在碱性环境下进行缩合反应，得到第一产物；步骤S2，将第一产物上的Rsubgt;1/subgt;脱除，得到第二产物；步骤S3，将第二产物与吡啶烷基羧酸化合物进行缩合偶联反应，得到第三产物；步骤S4，将第三产物与苯基类化合物进行偶联反应，得到第四产物；步骤S5，将第四产物进行选择性还原，得到MMAE关键中间体；应用本发明的技术方案，采用廉价易得的商业化原料为起始原料来合成MMAE关键中间体，避免了去甲麻黄碱直接参与反应，为MMAE提供了一种合成的新方法。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体而言，涉及一种MMAE关键中间体的制备方法、MMAE的制备方法和抗体偶联药物。

背景技术

抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate(ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接子与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因此成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。ADC药物的特点：治疗效力强；肿瘤细胞特异性高，误杀率小；免疫原性弱，不容易产生抗药性；血清中循环时间长；对非靶点细胞毒性弱。

ADC药物的抗体种类（大分子部分）是无限的，而毒素的种类（小分子部分）是有限的，一甲基澳瑞他汀E Monomethyl auristation E（MMAE;SGD-1010;CAS:474645-27-7）就是应用最为普遍的一类毒素化合物。MMAE是海兔毒素10的合成衍生物，是一种新型的、合成的、能阻断微管蛋白聚合的抗有丝分裂/抗微小管蛋白，在体外和体内的临床前研究中对一系列淋巴瘤、白血病和实体肿瘤显示出强大的活性，具有极强的抗肿瘤作用，与长春碱一样属于抗微管类药物，但是毒性大约相当于长春碱的200倍。但是由于其毒性大，本身不能直接作为药物使用。MMAE广泛用作细胞毒性成分制作抗体偶联药物以治疗癌症。

现有公开的MMAE的合成方法都采用需要去甲麻黄碱作为起始原料，但是去甲麻黄碱属于国家一类易制毒化合物无法广泛应用。因此，本领域技术人员亟需研制一种无需使用去甲麻黄碱作为起始原料的MMAE的合成方法。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种MMAE关键中间体的制备方法、MMAE的制备方法和抗体偶联药物，以解决现有技术中MMAE的合成方法需要采用易制毒化合物去甲麻黄碱作为起始原料导致无法广泛应用的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的第一个方面，提供了一种MMAE关键中间体的制备方法，该MMAE关键中间体具有与如下式（Ⅰ）所示结构：

式（Ⅰ）；

上述制备方法包括：步骤S1，将D-丙氨酸类化合物和N,O-二烷基羟胺盐在碱性环境下进行缩合反应，得到第一产物体系，将第一产物体系提纯，得到第一产物；上述D-丙氨酸类化合物具有如下式（Ⅱ）所示结构，N,O-二烷基羟胺盐具有如下式（Ⅲ）所示结构，第一产物具有如下式（Ⅳ）所示结构；步骤S2，将第一产物上的R₁脱除，得到第二产物体系，将第二产物体系提纯得到第二产物，该第二产物具有下式（Ⅴ）所示结构；步骤S3，将第二产物与吡啶烷基羧酸化合物进行缩合偶联反应，得到第三产物体系，将第三产物体系提纯，得到第三产物，该吡咯烷基羧酸类化合物具有下式（Ⅵ）所示结构，该第三产物具有下式（）所示结构；步骤S4，将第三产物与苯基类化合物进行偶联反应，得到第四产物体系，将第四产物体系提纯，得到第四产物，该苯基类化合物具有如下式（）所示结构，第四产物具有如下式（）所示结构；步骤S5，将第四产物进行选择性还原，得到第五产物体系，将第五产物体系提纯，得到MMAE关键中间体；

式（Ⅱ）；式（Ⅲ）；式（Ⅳ）；

式（Ⅴ）；式（）；

式（）；