[发明专利]MMAE关键中间体的制备方法、MMAE的制备方法和抗体偶联药物

权利要求书

1.一种MMAE关键中间体的制备方法，其特征在于，所述MMAE关键中间体具有如下式（Ⅰ）所示结构；

式（Ⅰ）；

所述制备方法包括：

步骤S1，将D-丙氨酸类化合物和N,O-二烷基羟胺盐在碱性环境下进行缩合反应，得到第一产物体系，将所述第一产物体系提纯，得到第一产物；所述D-丙氨酸类化合物具有如下式（Ⅱ）所示结构，所述N,O-二烷基羟胺盐具有如下式（Ⅲ）所示结构，所述第一产物具有如下式（Ⅳ）所示结构；

式（Ⅱ）；式（Ⅲ）；式（Ⅳ）；

步骤S2，将所述第一产物上的R₁脱除，得到第二产物体系，将所述第二产物体系提纯得到第二产物；所述第二产物具有下式（Ⅴ）所示结构；

式（Ⅴ）；

步骤S3，将所述第二产物与吡咯烷基羧酸化合物进行缩合偶联反应，得到第三产物体系，将第三产物体系提纯，得到第三产物；所述吡咯烷基羧酸类化合物具有下式（Ⅵ）所示结构，所述第三产物具有下式（VII）所示结构；

式（Ⅵ）；式（VII）；

步骤S4，将所述第三产物与苯基类化合物进行偶联反应，得到第四产物体系，将所述第四产物体系提纯，得到第四产物；所述苯基类化合物具有下式（VIII）所示结构，所述第四产物具有如下式（IX）所示结构；

式（VIII）；式（IX）；

步骤S5，将所述第四产物进行选择性还原，得到第五产物体系，将所述第五产物体系提纯，得到所述MMAE关键中间体；

其中，R和R₁各自独立地表示保护基，所述保护基选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基或苯甲酰基中的至少一种；Z表示盐酸；R_a为甲基；R₂和R₃各自独立地表示甲基；M表示锂或溴化镁中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1，所述碱性环境的pH值为8.0~11.0；

和/或，所述缩合反应在第一溶剂形成的碱性环境中进行，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；

和/或，所述缩合反应的温度为0~10℃，所述缩合反应的时间为4.0~24.0h；

和/或，所述第一产物体系的提纯包括依次进行的淬灭、萃取和浓缩。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2，将所述第一产物与氯化氢溶液在第二溶剂中混合进行所述R₁脱除反应；

所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或乙酸异丙酯中的至少一种；

和/或，所述R₁脱除反应的温度为0~10℃，时间为2.0~8.0h；

和/或，所述第二产物体系的提纯包括依次进行的固液分离、萃取和浓缩。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3，所述第二产物与所述吡咯烷基羧酸化合物在缩合试剂的作用下进行所述缩合偶联反应，所述缩合试剂选自HOBT/EDCI、HATU、HOBT/HBTU或T₃P中的至少一种；

和/或，所述第二产物与所述吡咯烷基羧酸化合物在第三溶剂中进行所述缩合偶联反应，所述第三溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；

和/或，所述缩合偶联反应的温度为15~25℃，时间为1.0~8.0h；

和/或，所述第三产物体系的提纯包括依次进行的淬灭、结晶、重结晶或打浆。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4，所述第三产物与所述苯基类化合物在第四溶剂中进行所述偶联反应，所述第四溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或二乙醚中的至少一种；

和/或，所述偶联反应的温度为15~25℃，时间为4~24h；

和/或，所述第四产物体系的提纯包括依次进行的淬灭、萃取、浓缩、结晶和打浆。