[发明专利]叔酰胺类化合物及和医药用途

说明书

本申请公开了一类如下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，以及包含它们的药物组合物，和它们作为3CL^pro抑制剂的用途及其使用方法。所述叔酰胺类衍生物具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。

技术领域

本发明属于药学领域，具体而言，涉及一类叔酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物，以及包含它们的药物组合物，和它们作为3CL^pro抑制剂的用途及其使用方法。所述叔酰胺类衍生物具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。

背景技术

新型冠状病毒肺炎是SARS-CoV-2引起的一种高度传染性疾病。有两种半胱氨酸蛋白酶作为SARS-CoV-2潜在的抗病毒治疗靶点，主蛋白酶(3CL^pro或M^pro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(PL^pro)(J.Med.Chem.2022,65,2940-2955)。3CL^pro(主蛋白酶)是新型冠状病毒病毒复制和成熟过程中至关重要的蛋白，负责在冠状病毒多蛋白的11个不同裂解位点进行加工，PL^pro负责在其他三个独特位点进行裂解。如果没有这些必需的蛋白酶，复制就会受到损害并关闭病毒的生命周期(JBiomol Struct Dyn 2021,39,7,2607-2616)。在人类新型冠状病毒中，3CL^pro蛋白酶的序列同源性最高，存在于SARS-CoV-1和SARS-CoV-2之间，其总序列同源性为96％，活性位点同源性为100％，因此产生了类似的底物特异性，而且人体缺乏与其同源的蛋白酶(nature,26(2022))。由此，3CL^pro已成为新型广谱抗冠状病毒药物开发的理想的靶标之一，从而为SARS-CoV-2 3CL^pro抑制剂的开发提供了一个先进的起点。

总之，3CL^pro靶向抑制剂在SARS-CoV-2的复制和成熟过程中具有至关重要的地位，靶向3CL^pro的配体发现将为SARS-CoV-2以及未来有可能出现的冠状病毒等疾病寻找新的治疗方法。

在美国专利申请WO 2022/226203 Al中公开了人工合成的3CL^pro靶向抑制剂CCF0058981

CCF0058981是一种靶向3CL^pro的配体，具有潜在的抗新冠病毒的潜力(J.Med.Chem.2022,65,2880-2904)。CCF0058981具有低纳摩尔生物化学抑制作用，在细胞模型中的效力与FDA批准的RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦相当。CCF0058981在药物代谢和药代动力学还有待改善，以及对抗更广谱的冠状病毒活性有待研究。

发明内容

申请发明人经广泛、深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖的小分子化合物，是强效的3CL^pro抑制剂，具有良好的抗病毒活性，特别是抗新冠病毒的活性。

根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种如下式1所示的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体、互变异构体和溶剂合物：

其中，R₁选自取代的C_6-14芳基、取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的五至十元杂芳环基，其中所述“取代的”是指所述C_6-14芳基、五至十元杂芳环基上具有选自H、卤素、羟基、羰基、氨基、氰基、-COORa、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷氧基的1至5个取代基，其中R_a选自H或C_1-6烷基；