[发明专利]一种含有N-（杂）芳基取代的四氢喹啉类化合物和应用

说明书

一种含有N‑（杂）芳基取代的四氢喹啉类化合物和应用，属于药学与化工技术领域。本发明制备得到的N‑（杂）芳基取代的四氢喹啉类化合物评价了他们对HIF‑1信号通路的抑制作用以及体外抗增殖活性。结果表明，5种修饰化合物显示出优异的HIF‑1抑制活性，且具有较低的毒性。意外的是，化合物I‑11表现出较强的抗增殖活性其半数抑制浓度为5.4μM。表面等离子体共振实验显示化合物I‑4与人Hsp90α蛋白的Ksubgt;D/subgt;为4.7μM，证明I‑4的作用靶点为Hsp90。该化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物和HIF‑1抑制剂上有着广阔的应用空间。

技术领域

本发明属于药学与化工技术领域，更具体地，涉及一种含有N-(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物和应用。

背景技术

四氢喹啉类化合物广泛存在于现有药物以及天然产物中，是一类重要的含氮杂环骨架，具有抗病毒、抗菌，抗疟疾等广泛的生物学活性。研究发现以四氢喹啉为骨架的化合物在DNA拓扑异构酶以及微管蛋白等多个抗癌靶点中展现出优秀的抗肿瘤活性。因此对四氢喹啉类化合物进行抗肿瘤活性研究具有重要意义。

恶性肿瘤仍然是一个威胁身体健康的严重问题，发病率逐年上升。虽然化疗是传统的治疗癌症的方法，但由于其低选择性、高毒性以及耐药性，化疗治疗效果越来越差。因此迫切需要开发高效、低毒靶向性的抗肿瘤药物。癌细胞与正常细胞的不同在于其无限增殖的能力。由于肿瘤细胞快速增殖需要大量的氧气以及营养物质，就会导致肿瘤局部区域形成乏氧环境。细胞适应低氧环境的各条信号通路中，低氧诱导因子HIF-1发挥关键作用。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β形成的异源二聚体蛋白，HIF-1α是HIF-1所特有的，受细胞内氧气浓度的调控并决定HIF-1的活性。由低氧激活的HIF-1信号通路能够诱导下游包括血管新生，葡萄糖代谢以及侵袭迁移等多种基因的表达，因此抑制HIF-1活性已成为治疗各种实体瘤有效且有吸引力的策略。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的是为了提供一系列新的具有抗肿瘤活性的N-(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种含有N-(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物，其结构式如式(I)所示：

R¹为苯基、苯乙基、含有取代基或者不含取代基的苄基、C1-C13的杂芳基。

当苄基含有取代时，苄基上的取代基为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素等取代基取代。R²为氢、卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基等取代基；R³为氢、C1-C3的烷基、苯基等取代基；R⁴为氢、C1-C3的烷基、卤素等取代基。

一些具体的化合物中，R¹为含有取代基的苄基，所述取代基为氟、甲氧基或者甲基；

R²、R³为氢；

R⁴为氢或者氟。

一些具体的化合物中，R¹为C1-C8的杂芳基。

一些具体的化合物中，R¹为噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲哚基或者吡咯基等取代基。

一种含有N-(杂)芳基取代的四氢喹啉类化合物的制备方法，步骤如下：

其中，R¹、R²、R³、R⁴的定义同结构式(I)中的定义，R为甲基、甲氧基或者卤素。

(a)在室温条件下，以无水硫酸镁为除水剂，二氯甲烷为溶剂，在氮气氛围下，将化合物1与不同取代基取代的苯甲醛(化合物2)反应4-6h得到亚胺中间体；其中化合物1与化合物2的摩尔比为1.1∶1，化合物1与无水硫酸镁的摩尔比为1.1∶2。