[发明专利]一种卡瑞斯汀的盐及其用途

说明书

本发明公开了一种卡瑞斯汀的盐及用途，涉及药物化学领域，解决现有技术中卡瑞斯汀固体形态差、杂质多、不稳定、不易提纯、不易放大合成，不适用于药用等问题。本发明的卡瑞斯汀盐包括但不限于酸盐或碱盐，尤其包括钾盐、钠盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。本发明的卡瑞斯汀的盐具备制备组胺H1受体拮抗剂的药物中的用途。本发明的卡瑞斯汀盐，容易提纯、稳定性高、工艺简单且易工业化生产等特点，并且具有较好的引湿性特征，方便储存；同时本发明的盐可快速进入体内发挥药效作用，口服吸收好，安全性及个体差异均优于依巴斯汀，是一种很有发展前途的抗过敏性疾病的药物。

本申请主张2022年5月6日申请的发明名称为“一种卡瑞斯汀的盐及其用途”、专利号为CN202210486129.2的发明专利的优先权，特此以引用的方式明确并入本文中。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种卡瑞斯汀的盐及用途。

背景技术

过敏性疾病（anaphylactia）又称变态反应性疾病，指由接触致敏物质引起过敏反应或变态反应的疾病。目前临床上常见的过敏性疾病主要包括过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、过敏性眼结膜炎，以及过敏性的胃肠道疾病等等。过敏反应是指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应。近年来，中国过敏性疾病的发病率呈持续上升趋势，我国过敏性疾病的发病率接近40%。以过敏性鼻炎为例，过敏性鼻炎是发病率最高的疾病，截止目前不完全统计全球患病人数已超过5亿。过敏性鼻炎主要表现为鼻塞、鼻痒、流鼻涕、打喷嚏等。过敏性疾病症状长期、反复发作，如未能及时预防或干预治疗，可能影响患者的睡眠、社交、工作等生活质量。

组胺H1受体拮抗剂是预防和治疗过敏性疾病常用的一类药物，从发展历程上分，主要分为三代。第一代如氯苯那敏、异丙嗪、苯海拉明、赛庚啶，药物作用时间短、同时具有中枢抑制和镇静作用，表现出嗜睡、癫痫、皮疹、过敏性休克等不良反应。第二代如氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、阿司咪唑和特非那定，具有长效、非镇静作用；其中阿司咪唑和特非那定已被发现可延长 QTc 间期，并且在极少数情况下会在过量或其他特定条件下引起心律失常，现监管机构已撤销对它们的批准。第三代以咪唑斯汀、地氯雷他定、左西替利嗪为代表，其中咪唑斯汀具有独特的抗组胺和抗其它炎症介质的双重作用；地氯雷他定为氯雷他定的活性代谢物，解决了氯雷他定个体差异大的问题；左西替利嗪是西替利嗪的单一异构体。

依巴斯汀片属于第二代组胺H1受体拮抗剂，是一种强效、长效、高选择性的组胺H1受体阻断剂，并且对中枢神经系统的胆碱能受体没有拮抗作用，能选择性地阻断组胺H1受体，且无镇静作用，用于治疗各种过敏性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症等。口服给药后，依巴斯汀被快速吸收，大部分经强烈的肝首过效应而代谢。其主要经过两条路线代谢，一条是在CYP3A酶的作用下脱烷基，生成脱烷基依巴斯汀代谢产物；另一条代谢路线是在CYP2J2酶的作用下生成羟基依巴斯汀代谢产物，羟基依巴斯汀再通过CYP2J2和CYP3A4酶的氧化作用生成一种酸性代谢产物卡瑞斯汀（Carebastine）。依巴斯汀及其代谢物卡瑞斯汀，均不进入中枢，无不良中枢神经作用和抗胆碱能作用。

尚未报道，并且没有证据表明与依巴斯汀治疗相关的 QTc 间期延长。因此，每日一次依巴斯汀为目前用于季节性和常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的一线治疗的其他第二代抗组胺药提供了一种有效且耐受良好的替代品。与第一代H1受体拮抗剂相比，依巴斯汀未见明显的心脏及精神运动系统异常。但是，由于依巴斯汀口服起效时间在1~4小时，故不适用于急性过敏性疾病如急性寻麻疹、哮喘等的紧急治疗。

目前临床上起效较快的组胺H1受体拮抗剂仅有左西替利嗪和西替利嗪。左西替利嗪和西替利嗪相较依巴斯汀更易进入中枢，临床上表现出嗜睡、头痛。因此，临床上急需可用于急性过敏性疾病患者如急性寻麻疹、哮喘患者的无镇静作用的、起效快的组胺H1受体拮抗剂。

卡瑞斯汀是依巴斯汀的体内活性代谢产物，其结构式如式I所示：

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