[发明专利]一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用。所述中间体的化学结构如式10所示：本发明首次公开了化合物10并将该化合物用于制备右美沙芬，不仅提高了收率，而且提高了纯度。本发明的合成新路线不使用昂贵的起始物料，且反应条件较为温和，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及吗喃环类化合物合成技术领域，尤其涉及一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用。

背景技术

右美沙芬(又名右甲吗喃)因其具有中枢性镇咳作用且无麻醉性和成瘾性而被广泛用于临床上治疗咳嗽。右美沙芬主要以氢溴酸盐的形式应用在药物中，市场上常见的感冒镇咳药如美可、美息伪麻片、普西兰片、帕尔克、健儿婴童咳水等均含有氢溴酸右美沙芬。

目前，右美沙芬的合成方法多采用Grewe环化的方法进行。比如中国专利CN103044327A公开了一种右美沙芬的制备方法：将(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉a在高温(130～140℃或回流)酸性条件下发生环合反应得(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃b，最后于苯环上再引入甲氧基，得右美沙芬c。该方法中环合反应发生在强酸高温的条件下对设备要求高，而且环合后副产物多，收率低，高温下容易使甲氧基脱去，需要再次甲基化处理，不利于绿色环保。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用，其解决了现有技术中存在的副产物多，收率低，不利于绿色环保的问题。

本发明一方面，提供一种合成右美沙芬的中间体，所述中间体的化学结构如式10所示：

本发明另一方面，提供一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，包括以环己二酮1为原料，经过乙腈基取代反应，得到化合物2；将化合物2进行维兰德-米歇尔酮合成反应，得到化合物4；将化合物4进行单缩酮保护，得到化合物5；将化合物5进行Robinson增环反应，得到化合物6；将化合物6进行芳构化反应和甲基化反应，得到化合物7；将化合物7进行酮基脱保护，得到化合物8；将化合物8进行双键异构化反应，得到化合物9；将化合物9进行还原反应，得到化合物10；其反应过程如下：

进一步地，包括以下步骤：

S1：在第一碱存在下，将环己二酮与溴乙腈在第一溶剂中发生亲核取代反应，生成化合物2；

S2：化合物2与丁烯酮在第一催化剂作用下发生Michael加成反应，生成化合物3；

S3：化合物3在第二催化剂和第一添加剂作用下进行不对称Robinson环化反应，生成化合物4；

S4：在第二溶剂中，化合物4和乙二醇在第三催化剂和第二添加剂作用下进行缩酮化反应，生成化合物5；

S5：在第三溶剂中，化合物5依次与四氢吡咯、丁烯酮进行反应，之后在酸性条件下进行回流环化反应，生成化合物6；

S6：在第四溶剂中，化合物6在第四催化剂作用下发生芳构化反应，之后在第二碱存在下发生甲基化反应，生成化合物7；

S7：在第五溶剂中，化合物7在酸作用下发生水解反应，生成化合物8；

S8：在第六溶剂中，化合物8与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应，生成化合物9；

S9：化合物9在第五催化剂、酰化剂、还原剂作用下，发生氰基还原、伯胺酰化、羰基还原和乙酰基脱除，得到化合物10。

进一步地，所述第一碱为季铵碱，优选地，所述第一碱为苄基三甲基氢氧化铵，所述第二碱为碳酸钾。