[发明专利]一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种合成右美沙芬的中间体，其特征在于：所述中间体的化学结构如式10所示：

2.权利要求1所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：包括以环己二酮1为原料，经过乙腈基取代反应，得到化合物2；将化合物2进行维兰德-米歇尔酮合成反应，得到化合物4；将化合物4进行单缩酮保护，得到化合物5；将化合物5进行Robinson增环反应，得到化合物6；将化合物6进行芳构化反应和甲基化反应，得到化合物7；将化合物7进行酮基脱保护，得到化合物8；将化合物8进行双键异构化反应，得到化合物9；将化合物9进行还原反应，得到化合物10；其反应过程如下：

3.如权利要求2所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1：在第一碱存在下，将环己二酮与溴乙腈在第一溶剂中发生亲核取代反应，生成化合物2；

S2：化合物2与丁烯酮在第一催化剂作用下发生Michael加成反应，生成化合物3；

S3：化合物3在第二催化剂和第一添加剂作用下进行不对称Robinson环化反应，生成化合物4；

S4：在第二溶剂中，化合物4和乙二醇在第三催化剂和第二添加剂作用下进行缩酮化反应，生成化合物5；

S5：在第三溶剂中，化合物5依次与四氢吡咯、丁烯酮进行反应，之后在酸性条件下进行回流环化反应，生成化合物6；

S6：在第四溶剂中，化合物6在第四催化剂作用下发生芳构化反应，之后在第二碱存在下发生甲基化反应，生成化合物7；

S7：在第五溶剂中，化合物7在酸作用下发生水解反应，生成化合物8；

S8：在第六溶剂中，化合物8与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应，生成化合物9；

S9：化合物9在第五催化剂、酰化剂、还原剂作用下，发生氰基还原、伯胺乙酰化、羰基还原和乙酰基脱除，得到化合物10。

4.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一碱为季铵碱，优选地，所述第一碱为苄基三甲基氢氧化铵，所述第二碱为碳酸钾。

5.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为甲醇和水，所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂为甲苯，所述第四溶剂为乙腈，所述第五溶剂为二氯甲烷和水的混合溶液，所述第六溶剂为叔丁醇。

6.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一催化剂为三乙胺；所述第二催化剂为(S)-N1,N1-二乙基-3,3-二甲基-1,2-丁二胺和三氟甲磺酸；所述第三催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯，所述第四催化剂为溴化酮，所述第五催化剂为Raney-Ni。

7.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一添加剂为间硝基苯甲酸；所述第二添加剂为原甲酸三乙酯。

8.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述酸为乙二酸，所述叔丁醇碱金属为叔丁醇钾，所述酰化剂为乙酸酐，所述还原剂为水合肼。

9.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：环己二酮:溴乙腈:第一碱的摩尔比为1:1:0.4；化合物2:丁烯酮:第一催化剂的摩尔比为1:1:0.01；步骤S3中，化合物3:第二催化剂:第一添加剂的摩尔比为1:0.1:0.05；化合物4:乙二醇:第三催化剂:第二添加剂的摩尔比为1:5.5:0.02:1.1；化合物5:丁烯酮:四氢吡咯的摩尔比为1:1.05:1.2；化合物6:第四催化剂的摩尔比为1:0.05；化合物7:酸的摩尔比为1:3.2；化合物8:叔丁醇碱金属盐的摩尔比为1:1；化合物9:第五催化剂:酰化剂:还原剂的摩尔比为1:0.1:1.05:1.1。

10.权利要求1所述的一种合成右美沙芬的中间体在制备吗喃环类药物中的应用，优选地，所述吗喃环类药物为右美沙芬。