[发明专利]一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑甲基苯并[d]恶唑‑2(3H)‑酮‑5‑硼酸频哪醇酯的制备方法，属于有机合成技术领域。采用4‑羟基苯硼酸频哪醇酯为原料，首先与二碳酸二叔丁酯反应得到4‑(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯，随后与卤代试剂发生卤代反应得到4‑(叔丁氧羰氧基)‑3‑卤‑苯硼酸频哪醇酯，最后与甲胺高压反应关环得到3‑甲基苯并[d]恶唑‑2(3H)‑酮‑5‑硼酸频哪醇酯。该工艺方法操作简洁，后处理方便，避免用到钯催化剂和配体，提高经济性，总收率高达81％以上，纯度99％以上。

技术领域

本发明涉及一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

苯并恶唑酮衍生物是植物保护剂、医药及染料的重要中间体。许多苯并恶唑啉酮衍生物在治疗学中被描述为具有多种药理活性，从镇痛抗炎化合物到抗精神病药和神经保护性抗惊厥化合物。

3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯，英文名称3-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one，CAS：1220696-32-1。其作为苯并恶唑酮的有机砌块，可用于合成二肽基肽酶1抑制剂，可用于治疗阻塞性气道疾病、支气管扩张症、囊性纤维化、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和其他疾病的药物。

现有技术中，关于3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯的合成研究较少。专利WO2018/93569A1利用5-溴-3甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮为原料，在PdCl₂(dppf)_2-CH₂Cl₂催化剂和乙酸钾存在下，与联硼酸频那醇酯在1,4-二氧六环溶剂中偶联反应，收率约60％。其中PdCl₂(dppf)_2-CH₂Cl₂价格昂贵，经济性不高，不利于工业化生产。其反应方程式如下：

专利US2015/210655A1采用4-氯-2-氨基苯酚为原料，与N,N'-羰基二咪唑反应得到氯唑沙宗，随后在碳酸铯存在下与碘甲烷反应得到5-氯-3-甲基苯并[D]噁唑-2(3H)-酮，最后通过醋酸钯和配体X-phos催化作用下与联硼酸频那醇酯偶联在制备得到，收率约90％。虽然收率较高，但纯度和含量欠缺，需要进一步纯化，并且醋酸钯和配体X-phos价格昂贵，经济性不高。其反应方程式如下：

针对上述方法的不足，需要提供一种无需昂贵钯催化剂和配体的偶联反应，并解决其纯度和含量，提高经济性，适合于工业化规模生产，以满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法。采用4-羟基苯硼酸频哪醇酯为原料，首先与二碳酸二叔丁酯反应得到4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯，随后与卤代试剂反应得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-卤-苯硼酸频哪醇酯，最后与甲胺高压反应关环得到3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯，该工艺操作简洁，后处理方便，避免用到钯催化剂和配体，提高经济性，总收率高达81％以上，纯度99％以上。

本发明所述一种3-甲基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮-5-硼酸频哪醇酯的制备方法，包括如下步骤：

第一步：将4-羟基苯硼酸频哪醇酯和DMAP在有机溶剂中混合，加入二碳酸二叔丁酯反应，得到4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯；

第二步：将4-(叔丁氧羰氧基)苯硼酸频哪醇酯溶于有机溶剂中，加入卤代试剂反应，得到4-(叔丁氧羰氧基)-3-氯/溴-苯硼酸频哪醇酯；