[发明专利]一种先导化合物、其制备方法、以及其在制备抗流感病毒药物方面的应用

说明书

本发明一种先导化合物、其制备方法、以及其在制备抗流感病毒药物方面的应用属于化学药物领域。所述先导化合物为N‑乙酰神经氨酸类似化合物的9位修饰有R基团的N‑乙酰神经氨酸类似物；所述R基团选自：、、、、、；所述N‑乙酰神经氨酸类似化合物具有式II所示的结构；式II：。本发明的先导化合物是一种N‑乙酰神经氨酸类似物，可直接作为药物的活性成分、进入体内以其本身的结构抑制流感病毒。

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种先导化合物、其制备方法、以及其在制备抗流感病毒药物方面的应用。

背景技术

目前市场上治疗流感的主要临床药物为流感病毒神经氨酸酶（NA，neuraminidase）抑制剂，例如扎那米韦（Zanamivir）和达菲（Oseltamivir）。随着这类NA抑制剂的广泛使用和用药剂量的增加，其药效正受到耐药流感病毒的严重威胁，因此针对新靶点开发新一代抗流感药物，对于现行流感的治疗以及新发流感的防控都具有重要意义。

流感病毒血凝素蛋白（HA，hemagglutinin）存在于流感病毒的囊膜表面，通过与唾液酸（Sialic acid）配体特异性结合，帮助病毒定植于宿主表面进而侵入宿主细胞，是发现抗病毒药物的理想靶点。通过解析HA与其天然底物N-乙酰神经氨酸配体的复合物晶体（PDB：1HGI）发现，N-乙酰神经氨酸9位羟基邻近处存在四个丝氨酸（Ser）残基（图1）。

目前市面上尚未出现以HA为靶点的化学药物，以HA为靶点的抑制剂虽有一些报道，但大多与靶点HA之间的结合能力较弱，无法成药。其中，N-乙酰神经氨酸作为典型的以HA为靶点的抑制剂之一，其虽然可发挥显著的抑制流感病毒的作用，但因其对靶位点HA蛋白的亲和力不足，结合力太弱，仍然难以成药。

发明内容

出于解决本领域存在的上述N-乙酰神经氨酸与HA靶点亲和力低、结合力弱、难以成药等技术问题的目的，本发明提供一种以N-乙酰神经氨酸类似物为基础的先导化合物、其制备方法、以及其在制备抗流感病毒药物方面的应用。

本发明的技术方案如下：

一种先导化合物，其特征在于，为N-乙酰神经氨酸类似化合物的9位修饰有R基团的N-乙酰神经氨酸类似物；

所述R基团选自：、、、、、；

所述N-乙酰神经氨酸类似化合物具有式II所示的结构；

式II：。

图1显示的靶位点HA的4个Ser残基与SA的9位羟基并不存在相互作用，只是空间距离较近。本发明的先导化合物系在N-乙酰神经氨酸（类似物，例如，化合物II）的9位上修饰上述R基团，上述R基团可能与HA的4个Ser残基产生相互作用，导致修饰后的SA类似物与HA的相互结合力增强。鉴于以目前已有的技术手段无法进行实验获取确切的实验数据来证明二者之间增强的结合力到底是哪种作用力，基于化学领域的一般基本原理进行推导，这些相互作用可能是共价结合（与Ser生成共价键），也可能是非共价（氢键、范德华力等）结合。

所述的一种先导化合物具有如下式I所示的结构：

式I：；

其中，R选自：、、、、、。

所述先导化合物可与血凝素蛋白H1、H5结合；

优选地，所述先导化合物以流感病毒血凝素蛋白为靶点抑制流感病毒。

一种先导化合物在制备抗流感病毒药物方面的应用，所述一种先导化合物具有如下式I所示的结构：

式I：；

其中，R选自：、、、、、。

所述抗流感病毒药物的靶点为流感病毒血凝素蛋白；