[发明专利]一种新型六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途

说明书

本发明公开了一种新型六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途，所述新型六元杂环类衍生物如式(I)所示，各取代基的定义详见说明书；该化合物可用于制备抗病毒的药物。

技术领域

本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型的六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途。

背景技术

冠状病毒病-19(COVID-19，又名SARS-CoV-2)为新发急性呼吸道传染病，由SARS-CoV-2(又称2019-nCoV)引发，自爆发以来，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。

现有技术3CLpro抑制剂包括以辉瑞公司开发的PF-07321332为代表的共价拟肽类抑制剂以及以日本Shiongai(盐野义)制药公司开发的S-217622为代表的非共价、非拟肽类小分子抑制剂。PF-07321332是CYP3A4的底物，存在代谢不稳定性，必须与CYP3A4酶抑制剂利托那韦共同服用。CYP3A4酶的活性发生变化会影响Paxlovid的代谢，从而影响Paxlovid的有效性和安全性。S-217622虽摆脱对P450酶抑制剂(如利托那韦)的依赖，实现单药治疗新冠，将适用人群范围扩展，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。但是目前报道的非共价小分子抑制剂依然非常匮乏，存在结构单一、酶抑制活性较弱、细胞毒性较大等问题。迫切需要各种具有不同作用机制的特异性抑制剂来对抗SARS-CoV-2感染。

发明内容

本发明人开发了一种新型六元杂环类衍生物，该化合物可用于制备抗病毒类的药物。

本发明一方面提供一种如(I)所示的新型六元杂环类衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物及其药学上可接受的盐：

式(I)中，

n₁选自1、2、3、或4；

X₁和X₂分别独立地选自O、S或＝N-R_a；其中，

R_a选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；

R₁选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；

R_2a和R_2b分别独立地选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、杂环烷基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基，或R_2a和R_2b一起与氧原子或硫原子形成C＝O或C＝S；

R₃选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；

R₄选自其中，

m1选自0、1、2、或3；

R_b选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；其中，

R_d选自氢、被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C18芳基、杂芳基、非芳香族杂环基；