[发明专利]一种液态多联苯芳烃及其合成方法与应用

说明书

本发明涉及一种液态多联苯芳烃的合成及缓释多肽类抗菌药物的应用。本发明涉及的化合物合成条件温合高效，适用于工业生产；具有良好的水溶性、生物相容性及非牛顿流体特性，适用于透皮给药。通过分子间相互作用络合多肽类抗菌药物形成药物储库，能够实现持续缓慢释药，减少给药频次或给药量；且无需其它组分掺杂，降低皮肤过敏等副作用风险，对提高患者用药依从性具有重要意义。

技术领域

本发明涉及一种药物缓释技术，具体涉及一种液态多联苯芳烃的合成及缓释多肽类抗菌药物的应用，属于超分子化学及生物医药领域。

背景技术

近年来，随着医疗领域的迅猛发展，提高治疗过程中患者顺应性渐已成为焦点问题。透皮给药因具有自主、无痛、便捷、安全、高效等优势，被认为是口服和注射之外最佳的给药方式，广泛应用于临床治疗中。常见的外用剂型包括乳剂、凝胶、软膏等，在使用中对负载药物的释放速率难以控制，往往需要频繁给药或增加涂抹量，这无疑会使得患者依从性降低、副作用风险增加及经济成本上升。发展药物储库以透皮给药的方式涂抹于病灶处，持续缓慢释药可以有效解决上述难题。以氧化硅、聚合物、树枝状大分子等为代表新型材料已成功应用于延缓药物释放速率，但常需添加有机溶剂或与其它辅料混合使用，存在红斑、皮肤过敏、毛细血管扩张等副作用风险。综上，亟需开发一种无需其它组分掺杂且能长时间缓释药物的新型材料应用于局部治疗。

大环化合物因具有预组织空腔结构，通过动态可逆的非共价键特异性络合与之匹配的客体分子，形成的主客体基元可以构建多类功能各异的超分子系统，已广泛应用于生物医药领域。多联苯芳烃作为一类新兴的大环主体化合物，由刚性多联苯单体通过亚甲基桥连形成。其空腔尺寸大于传统大环分子，合成便捷且易于后修饰。欲将大环材料构建药物储库应用于局部治疗，需要满足以下几点：1）良好的流体性能可以粘附于皮肤；2）优异的生物相容性避免副作用；3）对负载药物分子适宜的络合强度；4）持续缓释的能力降低给药频次。以多联苯芳烃为骨架得益于其杰出的识别性能，引入多甘醇侧链可以赋予分子流体性质，增加分子的水溶性和生物相容性，延长分子长度从而进一步增强识别能力。得到的液态多联苯芳烃可以在无其它组分掺杂的条件下高效负载多肽类抗菌药物，涂抹于病灶部位可实现药物持续缓释。

发明内容

本发明提供了一种液态多联苯芳烃，其中四联苯[4]芳烃作为大环骨架具有纳米级的空腔结构且易于后修饰，可通过超分子作用高效识别多肽类抗菌药物达到缓释的目的；修饰柔性的八甘醇侧链旨在改变大环分子的流体性质，提高化合物的水溶性和生物相容性，及延伸分子长度，扩大疏水相互作用的区域面积增强络合能力。

为实现上述目的本发明公开了如下的技术内容：

一种液态多联苯芳烃衍生物，其结构式如下面的式I所示：

式I

本发明进一步公开了液态多联苯芳烃衍生物的合成方法，其特征在于所述方法是以2,2”’-全羟基四联苯[4]芳烃为原料，在碱性条件下发生亲核取代反应得到八甘醇修饰的2,2”’-四联苯[4]芳烃。

本发明所述八甘醇修饰的2,2”’-四联苯[4]芳烃在室温常压下的性状为粘稠状液体，其负载药物构建药物储库的给药方式为透皮给药。

本发明还提供了液态多联苯芳烃衍生物在负载并缓释多肽类抗菌药物方面的应用，试验结果显示：液态多联苯芳烃衍生物具有适宜的皮肤粘附力与良好的生物相容性，可通过超分子作用识别多肽类抗菌药物，发挥持续缓释的效果，所形成的药物储库较游离药物，可以加速金黄色葡萄球菌感染小鼠模型的伤口愈合速率。

本发明中药物缓释技术涉及到液态多联苯芳烃衍生物和多肽类抗菌药物形成的复合物，其复合物具体制备方法为：