[发明专利]有机酸锂或其氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了有机酸锂和/或其氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用，属于药物技术领域。其中，所述有机酸锂氨基酸盐为由所述有机酸锂和氨基酸形成的盐。本发明首次证明有机酸锂和/或有机酸锂氨基酸盐能够抑制泛素特异性蛋白酶11的蛋白表达，从而丰富了泛素特异性蛋白酶11抑制剂的种类，可用于制备神经退行性疾病的药物，具有重要的临床意义。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地，涉及有机酸锂和/或有机酸锂氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用。

背景技术

众所周知，蛋白质的降解在细胞的生理活动中发挥着极其重要的作用，蛋白降解系统的功能紊乱与多种疾病密切相关，包括关节炎、神经退行性疾病、心血管疾病、癌症、肾脏病、病毒性疾病等。

现有研究表明，人体蛋白质的降解方式有两条途径：即自噬和泛素蛋白酶体系统。其中泛素蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。当泛素在识别蛋白的参与下与待降解的蛋白质结合(即泛素化),可使该蛋白质打上“标记”而被迅速降解。例如将蛋白质降解后，成为小分子的氨基酸，并被循环利用；处理错误折叠的蛋白质以及多余组分，使之降解，以防机体产生错误应答。然而，泛素化是一个可逆的过程，人体中的去泛素化酶(DUBs)通过水解作用破坏多聚泛素化链之间或者泛素与其底物之间官能键(如硫酯键)，移除泛素分子，从而保护靶标蛋白不被蛋白酶水解。人类基因组能编辑约100种DUBs，其根据序列和结构相似性可被分为泛素特异性蛋白酶家族(USPs)、泛素C末端水解酶家族(UCHs)、卵巢瘤蛋白酶家族(OTUs)、Machado-Joseph病蛋白酶家族(MJDs)、金属肽家族(JAMMs)和单细胞趋化蛋白诱导蛋白家族(MCPIP)。

泛素特异性蛋白酶11属于USPs家族，是一种去泛素化酶。在细胞内，泛素特异性蛋白酶11通过去泛素化稳定特定底物分子进而参与调控DNA损伤修复、细胞增殖、细胞凋亡以及细胞信号转导。USPs的N末端和C末端大多具有功能结构域，包括泛素结合结构域和其它调控与其配体之间相互作用的结构，这有助于调控底物的特异性及其在细胞内的定位。

最新研究发现，泛素特异性蛋白酶11在女性阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease，AD)高发病率的形成中发挥着重要作用。泛素特异性蛋白酶11与X染色体的基因表达直接相关。女性因为X染色体导致的泛素特异性蛋白酶11过多可以导致tau的异常去泛素化，阻碍tau的降解，导致病理性tau在女性大脑中的聚集。所以，靶向泛素特异性蛋白酶11可能是治疗AD的一种有前途的治疗策略。

遗憾的是，尽管目前有多款USP抑制剂在研，但泛素特异性蛋白酶11的靶向抑制剂非常少见。米托蒽醌(Mitoxantrone)是人工合成的蒽醌类抗肿瘤药物，于1979年首先由美国Murdock和Lederle实验室合成并证明其抗肿瘤活性。1987年美国FDA批准盐酸米托蒽醌注射剂生产。2013年的研究发现米托蒽醌具有泛素特异性蛋白酶11抑制活性，能够剂量依赖特异性抑制泛素特异性蛋白酶11的去泛素化酶活性。最新研究表明，米托蒽醌通过抑制泛素特异性蛋白酶11促进BACE1泛素化与降解，从而降低Aβ_1－40的表达，进而可对阿尔茨海默病的神经病变起到延缓作用。

但米托蒽醌长期使用具有严重的代谢毒性，如中度骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性、肝肾损害、心肌变性、纤维化、缺血甚至心肌梗死等严重副作用。

发明内容

为了解决上述技术问题中的至少一个，本发明旨在提供一种新型、高效、低毒，并具有显著的新药开发价值和广阔市场前景的泛素特异性蛋白酶11抑制剂。发明人意外地发现，异丁酸锂-L-脯氨酸盐(尼布林)和水杨酸锂脯氨酸盐(共晶)等有机酸锂氨基酸盐能够有效抑制泛素特异性蛋白酶11蛋白的表达，从而能够在一些AD相关病理性蛋白的清除中发挥作用，可用于制备神经退行性疾病的药物，从而完成本发明。

本发明第一方面提供有机酸锂和/或有机酸锂氨基酸盐在制备泛素特异性蛋白酶11抑制剂中的应用，所述有机酸锂氨基酸盐为由所述有机酸锂和氨基酸形成的盐。