[发明专利]一种4,6-二氯-5-氮杂吲哚中间体的制备方法在审
| 申请号： | 202310230928.8 | 申请日： | 2023-03-12 |
| 公开（公告）号： | CN116478157A | 公开（公告）日： | 2023-07-25 |
| 发明（设计）人： | 梁永宏;宋绍迪 | 申请（专利权）人： | 上海相辉医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 200000 上海市杨浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 吲哚 中间体 制备 方法 | ||
【说明书】：
本发明属药物化学合成技术领域，具体4.6‑二氯‑5‑氮杂吲哚类化合物的合成方法。本发明合成方法反应步骤为：由2,6‑二氯‑4‑氨基吡啶‑3‑甲酸(脂或者甲腈)为原料，经卤代制得2,6‑二氯‑4‑氨基‑5‑卤代吡啶‑3‑甲酸(脂或者甲腈)；经Sonogashira偶联制得5‑乙炔中间体，再关环制备得到4，6‑二氯‑5‑氮杂吲哚‑7‑甲酸(脂或者甲腈).
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，涉及4,6-二氯-5-氮杂吲哚类化合物的制备方法。
技术背景
免疫细胞通常可以分为T细胞和B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体低于各种外地的侵入，Bruton's酪氨酸激酶主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，Bruton's酪氨酸激酶往往会出现异常表达。Bruton's酪氨酸激酶是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。
Bruton's酪氨酸激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括Bruton's酪氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(PLK)。Bruton's酪氨酸激酶在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Bruton's酪氨酸激酶为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。此外，在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。
目前，依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)和泽布替尼(Zanubrutinib)等Bruton's酪氨酸激酶小分子抑制剂被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。虽然依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼治疗效果显著，但是临床上的B细胞淋巴瘤患者除了一部分患者在后期产生抗药耐受外，还有相当一部分患者对其治疗不敏感，比如在MCL中约有1/3患者对其治疗无应答，DLBCL中的应答率也不高。
发明内容
鉴于以上问题，本领域仍然需要开发活性高、特异性强的Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。专利WO2022166468A1公开了对于通过抑制BTK可治疗的疾病的治疗有用的作为BTK抑制剂的化合物。4,6-二氯-5-氮杂吲哚中间体是该专利中的化合物合成中的重要中间体，本发明人通过实验研究解决了制备该化合物的技术问题，其反应路线如下：
具体实验方式下面通过实施例对本发明作进一步描述说明，但并不因此而限制本发明的内容。
实例1:
步骤A
在0℃下N2保护下，向4-胺基-2,6-二氯吡啶(22g，135mmol)的无水四氢呋喃(240mL)溶液中滴加NaHMDS(1.0M in THF，311mL).滴加完毕，搅拌30min，再向反应液中加入Boc2O(68.2g，155mL)的四氢呋喃(340mL)溶液。然后室温搅拌过夜。用25％的NH4Cl溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯，分液。水层用乙酸乙酯萃取2次，所得到的有机层依次用碳酸钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。将浓缩物过柱得到化合物4-叔丁氧酰基胺基-2,6-二氯吡啶(46.1g，94％)。LC-MS(ESI)：m/z＝161.9[M+H]+。
步骤B
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- 一种瑞美吉泮中间体的制备方法-202310869300.2
- 庞泽远;杨峰;冯玉杰;黄伟平;刘云 - 江西同和药业股份有限公司
- 2023-07-17 - 2023-10-20 - C07D471/04
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