[发明专利]一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束及其制备方法。本发明通过PCL‑T‑PEG、AMD3100‑PEG‑PCL两种两亲性的多聚嵌段共聚物和ZL006制备了一种尺寸可变且能够靶向释药的载药胶束，胶束的尺寸可变特性赋予了胶束在缺血脑组织区域更好的组织穿透能力，使得胶束能够到达更深层的损伤区域，对其进行药物治疗。此外还实现了药物的靶向释放，提高了药物的利用效率，进一步保证其治疗效果，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于靶向药物技术领域，具体涉及一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束及其制备方法。

背景技术

中风是全球导致死亡和残疾的主要疾病之一。缺血性脑卒中是由脑循环中出现血凝块和血栓造成的。目前中风的药物治疗包括抗血栓药、溶栓药和神经保护剂，但其疗效通常非常有限。例如，溶栓剂(如rt-PA)可以溶解血凝块并防止血栓生长，但治疗窗口期短，有脑缺血再灌注损伤(Cerebral ischemia-reperfusion injury,CIR)的缺点。因此需要寻找另一种可以用于缺血性脑卒中的药物。ZL006是一种对人类中风患者神经损伤有效的神经保护药物，被用作该研究的模型药物。提高药物的利用率，使药物在病灶区域的靶向富集以及增加药物在病灶区的穿透效率到达更深的缺血区域，以获得更好的治疗效果是研究的关键之一。

发明内容

针对上述现有技术，本发明利用缺血脑组织中富含凝血酶(T)以及CXCR4(C)的特性制备了一种能够实现药物向缺血脑组织的靶向富集以及释放的尺寸可变载药胶束，用以缺血性脑卒中的治疗。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一种尺寸可变的用于缺血性脑卒中治疗的靶向载药胶束的制备方法，包括以下步骤：

S1：将MAL-PEG-OH和ε-CL按1～3:2～6的质量比混合，再加入锡催化剂，于真空无氧条件下加热至140℃，保温反应5～8h，然后加入第一溶剂溶解产物，再醇沉、干燥，得MAL-PEG-PCL；

S2：将CDI(N,N'-羰基二咪唑)和PCL(聚己内酯)按1.5～5:15～50的质量比共溶于第二溶剂中，于保护气氛中搅拌反应5～8h，得PCL-CDI；

S3：将MAL-PEG-OH和NH₂-norleucie-TPRSFL-C-SH按20～50:4.5～12的质量比共溶于第三溶剂中，室温下反应1～2h，得PEG-T-NH₂；

S4：将S2制得的PCL-CDI和S3制得PEG-T-NH₂按5～10:2～5的质量比共溶于第四溶剂中，搅拌过夜，得PCL-T-PEG；

S5：对AMD 3100(选择性的CXCR4拮抗剂)进行巯基化处理，得巯基化的AMD 3100；

S6：将S1制得的MAL-PEG-PCL与巯基化的AMD 3100按50～70:15～25的质量比混合，再加入光引发剂，拌匀后用波长为365nm的紫外光照射混合物5～30min，得AMD3100-PEG-PCL嵌段共聚物；

S7：将S4制得的PCL-T-PEG、S6制得的AMD3100-PEG-PCL嵌段共聚物和ZL006共溶于THF溶液中，再在搅拌条件下将所得溶液滴加至去离子水中，待THF挥发完全后，即得靶向载药胶束PEGAMD3100-ZL006。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，锡催化剂为辛酸亚锡，其加入量为ε-CL质量的0.1％。

进一步，第一溶剂为DCM；第二溶剂为DCM；第三溶剂为PBS；第四溶剂为DMSO。

进一步，巯基化的AMD 3100经过以下步骤制得：