[发明专利]一种哌拉西林酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种哌拉西林酸的制备方法。该方法不同于传统的酰化反应顺序，采取先加入三光气和催化量三甲基氯硅烷，然后加入碱性树脂和DMAP的方法，减少了三甲基氯硅烷的使用，同时减少了双氧哌嗪甲酰氯杂质的生成；使用固体酰氯，提高酰氯纯度，减少杂质和溶剂的引入；酰化和缩合步骤使用可循环使用的树脂作为缚酸剂，避免盐酸盐和不溶性气体废物的生成，更加绿色环保。结晶步骤仅用乙醇作为分散剂，一次出成品，工艺简单且能减少产品存储过程中降解杂质的增长；通过分段调节pH和温度的析晶方式，有利于产物晶型的控制和晶体充分析出，从而有利于提高反应的总收率。

技术领域

本发明涉及一种哌拉西林酸的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

哌拉西林酸，分子式C₂₃H₂₉N₅O₈S，化学名为：(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸一水合物，外观为白色结晶性粉末，是半合成青霉素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对肠杆菌科细菌以及革兰阴性菌均具有良好抗菌作用。哌拉西林钠与他唑巴坦钠配伍的复合制剂哌拉西林钠他唑巴坦钠，具有十分广阔的市场前景。哌拉西林酸结构式如下：

哌拉西林酸常见的合成路线都是以4-乙基-2,3-双氧哌嗪为起始原料，加入三甲基氯硅烷(约1.3eq)后，加入三乙胺(约1.2eq)作为缚酸剂和催化剂，生成活性中间体，然后加入三光气(约0.35eq)，反应生成4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯，然后在碳酸氢钠的水溶液中，氨苄西林和4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯反应，在乙酸乙酯-水体系中结晶生成哌拉西林酸，其反应过程如下。

该路线中，4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯会继续反应生成副产物，并且使用过量三甲基氯硅烷，后续反应会生成大量副产物六甲基二硅氧烷。且4-乙基-2,3-双氧哌嗪甲酰氯以二氯甲烷溶液的形式参与反应，成品中二氯甲烷残留多。此外，该工艺缩合反应条件温和，但缚酸剂使用碳酸氢钠，会产生大量不溶性气体二氧化碳，结晶体系含乙酸乙酯，成品存放过程容易生成降解杂质。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种哌拉西林酸的制备方法。该方法不同于传统的酰化反应顺序，采取先加入三光气和催化量三甲基氯硅烷，然后加入碱性树脂和DMAP的方法，减少了三甲基氯硅烷的使用，同时减少了双氧哌嗪甲酰氯杂质的生成；使用固体酰氯，提高酰氯纯度，减少杂质和溶剂的引入；酰化和缩合步骤使用可循环使用的树脂作为缚酸剂，避免盐酸盐和不溶性气体废物的生成，更加绿色环保。结晶步骤仅用乙醇作为分散剂，一次出成品，工艺简单且能减少产品存储过程中降解杂质的增长；通过分段调节pH和温度的析晶方式，有利于产物晶型的控制和晶体充分析出，从而有利于提高反应的总收率。

本发明的技术方案是：一种哌拉西林酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)酰化：将4-乙基-2,3-双氧哌嗪、三光气和催化量的三甲基氯硅烷加入二氯甲烷中，加入碱性树脂，降温至-20～0℃加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，-10～0℃保温反应，反应完毕后分离树脂后蒸干，得到4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯；

2)缩合：将氨苄西林和碱性树脂加入水和乙酸乙酯的混合溶剂中，控温30～35℃加入4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯，期间用碱性树脂维持pH6.0～8.0，反应完毕后经后处理得到哌拉西林粗品料液；

3)结晶：水相加入乙醇，分次滴加稀盐酸至pH1.5～2.0降温析晶，得到哌拉西林酸成品。合成路线如下：