[发明专利]一种靶向TNBC的Pt（IV）-萘酰亚胺多胺配合物、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种靶向TNBC的Pt（IV）‑萘酰亚胺多胺配合物、其制备方法及应用。本发明通过对化合物的结构进行设计，首先合成5种胺链长度不同或者与铂结合位点不同的萘酰亚胺多胺类似物中间体，再分别与一端接棕榈的四价奥沙利铂或顺铂缩合从而得到一系列Pt(Ⅳ)‑萘酰亚胺多胺配合物，并对其抗肿瘤活性进行了探究。本发明通过在Pt（IV）的一端引入棕榈酸酯形成烷基脂肪链，可以大大提高药物的脂溶性，促进药物的吸收，从而提高其生物利用度。本发明所得到大部分Pt(Ⅳ)‑萘酰亚胺多胺配合物具有优于或与阳性药相当的肿瘤细胞杀死能力，并且先导化合物1a对MDA‑MB‑231细胞具有较高选择性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种靶向TNBC(三阴性乳腺癌)的Pt(IV)-萘酰亚胺多胺配合物、其制备方法及应用。

背景技术

三阴性乳腺癌(TNBC，triple-negative breast cancer)作为乳腺癌的一种特殊亚型，是目前乳腺癌疾病中最难治疗的一种临床类型，具有恶性程度高、高死亡率、高复发率和高转移率的特点。在临床治疗中，抗肿瘤转移活性差及免疫抑制是化疗药物联合免疫疗法治疗三阴性乳腺癌(TNBC)及癌症干细胞(CSCs，Cancer stem cells)面临的主要难题之一。因此，设计并寻找靶向、低毒、选择性高的抗三阴性乳腺癌药物一直是国内外学者的重点研究方向。

研究发现，乳腺癌1号基因(BRCA1)或乳腺癌2号基因(BRCA2)突变细胞对铂类药物具有高度敏感性，并且化疗药物通过激活TCR(T cell receptor)、IL-2/STAT5信号通路诱导产生Treg及MDSCs两大免疫抑制细胞，与TNBC的不良预后、复发、转移及免疫逃逸均密切相关，基于此，作为最新的辅助治疗方案，铂类药物被重新用于治疗TNBC。

萘酰亚胺一方面可以作为DNA嵌入剂插入碱基对中破坏DNA结构发挥抗肿瘤作用，另一方面由于其平面三元环结构，形成了良好的共轭体系也可以作为分子探针、发光染料、发光传感器等被广泛应用。而最新的研究成果表明，萘酰亚胺/萘内酰胺多胺类似物由于其结构中含有多胺，可以通过多胺转运体靶向肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用，药物的脂水分配对药物的正常吸收与药效的发挥都具有重大影响。

除可作为分子探针检测药物在亚细胞器的分布外，萘酰亚胺多胺类似物可选择性定位于肿瘤细胞及Treg-MDSCs等的溶酶体中，且其可以通过调控肿瘤微环境、亚细胞器功能及促进抗肿瘤免疫发挥抗肿瘤生长及转移活性。而且多胺类似物还能够通过调控多胺稳态实现消除TNBC并增强免疫。也因此，血浆中的多胺含量已成为检测TNBC进展的重要标志物。

因此，本发明通过研究四价铂Pt(IV)与萘酰亚胺/萘内酰胺多胺类似物的复合结构，设计一种新型Pt(IV)配合物，并利用其靶向TNBC的特性抑制Treg及MDSCs等免疫抑制细胞，为临床治疗TNBC和抗肿瘤免疫逃逸提供了新的思路。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了一种靶向TNBC(三阴性乳腺癌)的Pt(IV)-萘酰亚胺多胺配合物的制备方法，首先合成5种胺链长度不同或者与铂结合位点不同的萘酰亚胺多胺类似物中间体，再分别与一端接棕榈的四价奥沙利铂或顺铂缩合从而得到一系列Pt(Ⅳ)-萘酰亚胺多胺配合物，并对其抗肿瘤活性进行了探究。

本发明还提供了所述靶向TNBC的Pt(IV)-萘酰亚胺多胺配合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种靶向TNBC的Pt(IV)-萘酰亚胺多胺配合物，其结构通式如式I所示：

具体的，式中L₁、L₂分别为下述官能团中的一种，且两基团L₁、L₂相同或者不同：