[发明专利]一种利用连续流技术进行金属催化偶联的应用

说明书

本申请公开了一种利用连续流技术进行金属催化偶联的应用，涉及药物制备技术领域，反应包括两个阶段：第一阶段：通过泵A输送原料液A，泵B输送原料液B，将两股原料液混合后，通入反应器中进行混合反应，得到第一阶段反应物；第二阶段：通过泵C输送原料液C，原料C与第一阶段反应物混合后进入反应器中充分反应，得到产物；其中，原料液A包括：500‑580份2‑氯‑4‑苄氧基吡啶，2388‑2448份溶剂；原料液B包括：9‑13份三(二亚苄基丙酮)二钯，10‑14份2‑二环己基膦‑2，4，6‑三异丙基联苯，2393.8‑2433份溶剂；原料液C包括：383.4‑403.4份六甲基二硅基氨基锂，2065.17‑2100份溶剂。本申请提供了金属催化偶联的连续流技术，实现钯催化交叉偶联反应的稳定生产，提高了反应产物的收率和纯度。

技术领域

本申请涉及药物制备技术的领域，尤其是涉及一种利用连续流技术进行金属催化偶联的应用。

背景技术

含碳氮键(C-N)的化合物作为一类重要的有机化合物，广泛存在于生命必需的物质中，Buchwald-Hartwig偶联反应是指芳基卤代物或芳基磺酸酯和胺在碱性条件、钯催化下经Buchwald-Hartwig偶联反应形成碳氮键，得到芳胺类化合物的反应，广泛运用于生物、药用活性的化合物以及中间体的形成中，具体化学式如下：

相关技术可参考公开号为CN113880834A的中国发明专利申请，其公开了一种利用连续流技术进行金属催化偶联的应用，包括下列步骤：在溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物。

针对上述中的相关技术，发明人认为存在有如下缺陷：在进行Buchwald-Hartwig偶联反应时，将原料在放大生产时，由于反应釜中易发生加热组件的余温导致箱体内温度到达目标值后仍然上升的现象，造成反应釜内冲温，产生焦油，使得催化剂失活，让反应不完全。

发明内容

为了提高Buchwald-Hartwig偶联反应的稳定性，本申请提供一种利用连续流技术进行金属催化偶联的应用。

本申请提供的一种利用连续流技术进行金属催化偶联的应用采用如下的技术方案：一种利用连续流技术进行金属催化偶联的应用，反应包括两个阶段：

第一阶段：通过泵A输送原料液A，泵B输送原料液B，将两股原料液混合后，通入反应器中进行混合反应，得到第一阶段反应物；

第二阶段：通过泵C输送原料液C，原料C与第一阶段反应物混合后进入反应器中充分反应，得到产物；

所述原料液A包括以下组份：500-580份2-氯-4-苄氧基吡啶，2388-2448份溶剂；

所述原料液B包括以下组份：9-13份三(二亚苄基丙酮)二钯，10-14份2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯，2393.8-2433份溶剂；

所述原料液C包括以下组份：383.4-403.4份六甲基二硅基氨基锂，2065.17-2100份溶剂。

通过采用上述技术方案，采用连续流技术，在催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、六甲基二硅基氨基锂的作用下，将2-氯-4-苄氧基吡啶催化偶联合成4-(苄氧基)吡啶-2-胺，反应路线如下：

将传统釜式Buchwald-Hartwig偶联反应改为连续化工艺，避免由于反应过程中热量的急速积累导致的催化剂失活，能够降低Buchwald-Hartwig偶联反应的催化剂用量，减少单位时间的放热量，提高了生产效率，同时抑制了工艺的放大效应，提高了反应的稳定性，保证产品质量。

优选的，所述溶剂为四氢呋喃。

通过采用上述技术方案，采用四氢呋喃作为溶剂，四氢呋喃极性醚类之一，具有强溶解性，通过四氢呋喃作为溶解剂，可以改善体系的溶解能力，使反应物全都在液相下进行，从而提高反应的收率和纯度。